生物制品物料作为生物制药生产的核心基础，其质量直接决定最终产品的安全性、有效性与质量稳定性。生物制品物料具有来源复杂、结构多变、对环境敏感等特性，使得其质量控制面临独特挑战。本文围绕生物制品物料质量标准的研究与建立展开系统探讨，阐述质量标准建立的原则与依据，构建临床前、临床阶段及商业化阶段的阶段性质控策略，结合具体案例分析质控项目设置与实施效果，深入讨论质量标准与工艺的协同关系。研究表明，生物制品物料质量标准的建立应遵循阶段推进、风险导向、工艺相关原则，科学合理的质量标准是保障生物制品全生命周期质量可控的关键。本文提供的标准建立策略与实施路径，可为生物制品企业提供实践参考，助力行业质量体系的完善与国际化发展。

Part.01 前言

1.1 生物制品物料质量控制的特殊性与重要性

生物制品是通过基因工程、细胞工程等现代生物技术制备的无菌制剂，以微生物细胞、动物细胞、重组细胞株及天然生物提取物为起始原料，广泛应用于传染病预防、肿瘤治疗、免疫调节等疾病防治领域 ^[1-4]。其生产涉及的物料体系复杂，涵盖源头原材料、生产辅料及中间产品三大类，来源分散于植物、动物、微生物等多个生物谱系。这些物料的纯度、活性、稳定性等关键质量属性，直接决定了最终产品的临床安全性与治疗有效性，任一环节的质量瑕疵都可能传导至成品，引发安全风险。

与结构明确、性质稳定的化学药品物料相比，生物物料特性差异显著。其活性成分多为蛋白质、多肽、核酸等生物大分子，含多个活泼功能基团，化学稳定性较弱，在生产或储存中易发生水解、酶解、氧化等化学降解，以及变性、聚集、沉淀等物理变化。生物物料对环境因素高度敏感，温度、pH 值、光照、氧气等微小波动，均可能引发活性成分不可逆改变。同时，其质量受种属差异、产地环境、采收季节、加工工艺等多重因素影响，导致质量均一性控制难度较大，凸显了生物物料质量控制的特殊性与复杂性。

近年来，全球药品安全事件频发，人畜共患疾病传播风险上升，生物制品物料的质量与安全性备受行业及监管机构关注。健全的生物物料质量控制系统是研发、生产、流通全链条的基本保障，可为产品有效期确定、工艺优化、配方调整等提供科学依据，也是建立和提升产品质量标准的基础。生物物料按风险等级分为四级，高危物料需经过严格的病毒灭活、杂质去除及质量检定 ^[5]。若缺乏科学的原料质量标准，可能导致生产污染风险失控、产品批次质量波动，甚至出现宿主细胞蛋白、DNA 残留等问题，危及患者用药安全。因此，建立生物物料专门质量标准，实施全生命周期质量控制，是生物制品行业可持续发展的核心支撑。

1.2 国内外相关法规与指导原则概述

世界各国高度重视生物制品物料质量监管，已构建多层次、全覆盖的法规与指导原则体系，为质量标准制定提供明确依据。

在国际层面，《美国药典》（USP）制定了全球公认的药用生物原材料质量标准，采用先进检测技术提升精准度 ^[8]。《欧洲药典》（EP）拓展了生物材料质量规范，补充了相关检测参考数据。《英国药典》（BP）涵盖生物原材料检测标准、成品规格等，是英国药品标准化的核心依据。国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的系列指 南， 如 ICH Q5C、Q1B、Q5D 等，明确了稳定性研究、光稳定性控制、细胞基质质量控制等要求，提供了全球统一技术标准^[2-3,5-9]。此外，世界卫生组织（WHO）的 GMP 指南设有生物制品专项附件，为全球生物物料质量控制提供基础遵循 ^[4]。

在中国，《中华人民共和国药典》是药品质量管理的基础性法规，强制规定药品质量标准和分析方法，覆盖生产、流通、使用及监管全环节。2025 年版《中国药典》分为四部，第三部专门收载生物制品相关标准，新增细胞基质质量控制规范及 NGS 等替代检测技术要求 ^[6-7]。国家药品监督管理局（NMPA）颁布的《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》等文件，进一步明确了生物材料各阶段质量控制要求。同时，《药品生产质量管理规范》（GMP）对生物物料的接收、储存、检验、追溯作出具体规定，要求建立供应商审计和物料追溯系统。这些法规与指导原则相互衔接，构建了科学合规的质量标准体系，保障了质量控制工作的合规性与科学性 ^[10-13]。

3.2 临床阶段（I–III 期）

临床阶段的质控策略逐步从安全性导向转向安全性与有效性并重，质量标准随着临床试验的推进不断完善。I 期临床试验阶段，物料质量标准在临床前基础上进一步优化，重点完善主要活性成分的定量检测方法性。

II 期临床试验阶段，质量标准开始关注物料的一致性与稳定性。通过扩大样品批次，验证质控方法的适用性与可靠性。同时可参考供应商提供的稳定性研究数据，确认物料在模拟运输与短期储存条件下的质量变化，为临床试验用物料的运输与储存提供支持。

III 期临床试验阶段，质量标准已基本接近商业化阶段要求，具备全面性与系统性。质控项目涵盖身份鉴别、纯度、活性、杂质含量、微生物限度、稳定性等多个方面。身份鉴别采用特异性强的检测方法，如肽图分析、核酸分子鉴定技术等；纯度检测采用十二烷基硫酸钠 - 聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）、分子排阻色谱（SEC）等方法，控制分子大小变异体与电荷变异体含量；活性检测采用生物学活性测定方法，确保物料的临床有效性；杂质含量检测涵盖工艺相关杂质、产品相关杂质及外源污染物；微生物限度检测严格遵循各国药典要求，控制致病性微生物污染风险。

3.3 商业化阶段

生物制品物料的预定用途决定了质控标准的核心。疫苗原料以微生物污染防控和生物活性保障为关键，需筛查细菌、真菌、支原体等，重点防控病毒及未知微生物污染，同时通过效价测定确保免疫原性达标。单抗生产用细胞基质聚焦于纯度、活力及外源因子，保证细胞增殖率，并覆盖多类污染物检测。制剂辅料的质控核心是与原料药的相容性及稳定性，同时需评估环境因素影响。

工艺特性对质量标准起关键导向作用。细胞培养过程中易引入污染物，细菌污染会导致培养液混浊，而支原体可穿透常规滤膜，风险较为隐蔽。分离纯化过程中可能破坏目标分子或残留杂质，需进行杂质谱分析与纯度验证。冻干工艺需严格控制预冻温度、真空度等参数，以及水分含量等相关指标，以避免物料变质或活性丧失，质量标准需嵌入全流程参数控制。

生物材料的理化特性是质控的重要考量因素。此类材料多为生物大分子，对温度、pH 等条件敏感，温度每升高 10℃，降解速率可加快 2 ～ 3 倍；pH 偏离 0.5 个单位可能导致构象发生不可逆变化。因此，需明确存储、运输条件及有效期，并建立加速和长期定性试验方案，以验证质量保持能力。

临床前阶段的质控策略以安全性评价为核心导向，同时兼顾方法学的可行性和研究的探索性。其核心目标是建立能有效排除微生物污染、化学残留超标等重大安全风险的物料质量标准，为临床前药效学研究、毒理学评价提供质量均一、安全可靠的物料基础，避免因物料质量问题导致研究数据失真或试验失败。

质控检测重点聚焦三大类基本安全参数，包括微生物污染物全面评估、化学残留精准检测以及关键组分的鉴定和初步定量。微生物检测采用 USP、EP 和中国药典收载的已验证方法，涵盖大肠埃希菌、大肠菌群、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌等致病菌。同时需要筛查支原体、真菌及潜在病毒，通过无菌检查、PCR 检测等多种方法组合确保无遗漏。化学残留分析针对生产过程中可能引入的有害物质，因此需要重点检测残留溶剂和重金属污染物，避免残留物质引发毒性反应。活性组分鉴定采用免疫印迹、质谱等定性方法确认结构完整性，同时建立 ELISA、HPLC 等初步定量分析方法，精准测定活性组分含量范围，为临床前药效学评价提供标准化的剂量参考数据，确保试验结果的科学性和可比性。

4.2 质控项目设置

依据临床前、临床试验和商业化生产等不同产品研发进展，对组氨酸的质量标准进行分阶段设置，涵盖性状、鉴别、重金属、干燥失重、微生物限度等关键项目。各阶段质控项目如表 1 所示。

表 1 不同阶段组氨酸质量控制项目

4.3 实施效果

临床前阶段通过阶梯式质控策略完成重组蛋白疫苗用组氨酸筛查，依供应商出厂检测报告放行，重点核查安全性与有效性指标，同步核查杂质数据及来源追溯信息。从检测结果来看，12 批次物料均未检出致病菌，微生物限度≤ 100 CFU/g，含量为98.5% ～ 101.5%，为动物药效学、毒性试验提供质量均一的物料基础。

临床阶段质控逐步完善。I 期优化含量测定方法，确立 HPLC 法，批次含量稳定在 99.0% ～ 101.0%。II 期新增细菌内毒素检测，用 rFC 法控制限度＜ 6.0 EU/g，符合药典要求。III 期升级质控体系：红外与拉曼光谱联合鉴别，微生物限度零检出致病菌，整合供应商的稳定性数据，结合冷链运输温度监控，保障多中心试验物料的稳定性。

在商业化阶段形成全链条管控体系，质控项目涵盖性状、比旋度等全项指标，符合 2025 年版中国药典要求：物料为白色结晶性粉末，比旋度为+12.0°至 +12.8°，pH 值为 7.0 ～ 8.5，氯化物、硫酸盐含量≤ 0.02%，重金属含量≤ 10 ppm，细菌内毒素＜ 6.0 EU/g。连续 50 批次关键属性波动≤ 2%，方法学验证合格，确保规模化生产质量稳定。

工艺变更需按 NMPA 指导原则进行分级研究：II 类变更需进行 3 批质量对比，I 类变更需补充安全有效性数据，变更报告经审核后报监管机构审批备案。

该策略实施成效显著：3 年累计检测 120 余批次，质量全部达标；临床试验1200 余例，无物料相关安全问题；商业化生产合格率为 100%。组氨酸作为关键辅料，为疫苗效价及安全提供保障。