药品共线生产中的清洁验证与风险管控

汪达 2025-12-25

药品共线生产是制药企业普遍采用的生产方式，其在提升资源利用率、降低生产成本的同时，也带来了污染与交叉污染等质量风险。

药品共线生产是制药企业普遍采用的生产方式，其在提升资源利用率、降低生产成本的同时，也带来了污染与交叉污染等质量风险。随着药品上市许可持有人制度的推进和委托生产的普及，共线生产的质量管理日益成为行业关注的焦点。本文结合《药品共线生产质量风险管理指南》及相关研究，从基本原则、风险评估、清洁验证等方面探讨共线生产中的关键控制点，并提出实施建议，旨在为企业规范共线生产、保障药品质量提供参考。

Part.01 共线生产的基本原则与法规依据

药品共线生产是指多个药品品种共用同一生产线、设备或厂房进行生产的模式。其核心是在保障药品质量的前提下，实现资源的高效利用。我国《药品生产质量管理规范》第四十六条明确规定，企业应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，评估多产品共线的可行性，并形成书面报告 ^[1]。

共线生产的最大风险在于交叉污染，尤其是口服固体制剂生产过程中粉尘的产生与扩散 ^[2]。因此，风险识别是共线质量管理的首要环节，持有人应对共线生产的可行性和风险控制承担主体责任，特别是在委托生产模式下，需对受托方的共线评估报告进行严格审核 ^[3]。

《药品共线生产质量风险管理指南》的发布，为企业提供了系统性的技术指导，明确了“基于风险、全程管控、科学验证”的基本原则，细化了共线生产的评估要素与控制要求 ^[4]。

Part.02共线生产风险评估的关键要素

共线生产的风险评估应涵盖药品特性、工艺特点、厂房设施、设备清洁等多方面因素。《湖南省药品监督管理局关于加强药品共线生产监督管理的通知》明确指出，企业应对所有共线品种（包括研发样品、临床试验用药等）进行全面排查，特别是高毒、高活、中药与化药共线等特殊情形 ^[5]。

2.1 药品特性的评估

应根据药品的毒性、活性、致敏性、溶解性等属性，识别其在不同共线场景下的风险等级。部分企业在共线评估中未对高毒高活药品（如抗肿瘤药）进行专门识别与控制，存在较大隐患^[6]。

2.2 工艺与用途的考量

对于研发品种与商业化产品共线、中药与化药共线、最终灭菌与非最终灭菌产品共线等情形，应制定针对性的控制策略。如研发品种应在固定生产线或阶段性生产后进行全面清洁确认；中药与化药共线时应重点评估化药对中药的污染风险；若最终灭菌产品与非最终灭菌产品共线生产，应按更高标准执行无菌控制 ^[4]。

2.3 厂房与设备的设计

合理的空间布局与模块化设计是有效控制交叉污染的重要手段。例如，口服固体制剂车间可采用“制粒 - 干燥 -压片 - 包装”的模块化分区方式，并利用垂直布置减少物料转运 ^[2]。此外，产尘岗位应配备负压操作间和高效除尘系统，以防止粉尘扩散。

Part.03清洁验证与残留限度控制

清洁验证是共线生产的核心环节，其目的是证明清洁工艺能够将活性成分、清洁剂等污染物去除至可接受水平。清洁验证中存在的主要问题包括残留限度设定不合理、检测方法不验证、清洁范围不全面等^[3]。

3.1 残留限度计算方法

传统的残留限度计算方法包括：1/1000 最低日治疗剂量法、10 ppm 法等。近年来，基于毒理学的允许日暴露量（PDE）或基于健康的暴露限度（HBEL）方法被广泛推荐。欧盟 EMA 及 ICHQ3C 均提供了 PDE 的计算方法，其公式为：

式中，NOAEL 为无可见有害作用水平；F1 ～ F5 为各种修正因子。

3.2 清洁验证实例

清洁验证中活性物质残留限度的计算直接影响清洁效果的判断，确定活性物质残留限度是清洁验证计划中的关键要素。参照 PDA 技术文件，限度应该务实、可确认、可达到且科学合理。在 1/1000 最低日治疗剂量、10 ppm 等传统方法基础上，规范增加了基于毒理学的暴露限度（如 PDE 值）的可接受标准，但未列明具体计算方法。

清洁验证活性物质残留限度计算举例说明（仅供参考）：Ld 为最大允许残留；B 为下一批产品，批量为3000 L ；LDD 为每日最多使用制剂数，为 2 L ；SA 为与活性成分直接接触设备面积，为 160000 cm2 ；F 为安全因子，本次验证计算取 10 ；MF2 为修正因子，本次验证计算取 1000 ；NOAEL为无可见作用水平，为 600 g。默认限度 10 ppm 标准计算：