一文详解：ADC原液生产车间设计考量点
在生物医药领域，抗体偶联药物（ADC）因其精准的靶向性和显著的治疗效果，成为近年来备受瞩目的“抗癌新星”。
ADC药物生产工艺融合了小分子化药和生物制品的特点，因此在车间设计上有着独特的考量要素，尤其是在生产过程中涉及活性药物的操作，对厂房设施和设备提出了更高的要求。
在本文中，Cytiva将从工艺设计角度出发，详细介绍ADC原液车间建设的关键要点，助力您打造一个高效、安全且符合GMP要求的生产环境。
一
ADC药物特点及生产工艺
1.1
ADC药物的定义
ADC药物是一类将细胞毒性小分子药物通过连接子（Linker）与单克隆抗体偶联而成的创新型生物治疗药物。
它就像是一枚 “生物导弹”，单克隆抗体作为 “导航系统”，能够精准识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，将与之相连的细胞毒性小分子药物 “弹头” 输送到肿瘤细胞内部，随后释放出毒性药物，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
这种独特的作用机制，让ADC药物在提高疗效的同时，尽可能减少对正常细胞的毒副作用。
1.2
ADC活性药物的特殊点
ADC药物中的小分子细胞毒性药物具有极高的活性和毒性。这些活性药物在肿瘤治疗领域表现出色，但同时也对生产环境和操作人员提出了极高的要求。
在生产过程中，必须严格控制活性药物的暴露量，防止对环境和人员造成危害。因此，ADC原液生产车间的设计必须充分考虑活性药物的安全处理和控制。
1.3
ADC原液生产的主要生产工艺
ADC药物全流程的生产工艺主要会涉及四个部分：
抗体原液生产；
小分子化药和Linker生产；
抗体-小分子偶联生产；
最终ADC产品制剂灌装。
ADC原液部分的生产，主要包括以下几个关键步骤：
1
抗体准备：抗体车间生产的抗体原液，需要经过修饰反应或者功能化，来达到适合偶联的状态。
2
偶联反应：将纯化的抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子进行偶联，形成ADC药物。
3
纯化：对偶联后的ADC药物进行进一步纯化，去除杂质和未偶联的药物，使ADC原液达到一定的纯度。
二
ADC原液车间设计考量点
2.1
ADC药物的定义
良好生产规范（GMP）是确保药品质量的重要准则。
对于ADC原液生产车间而言，由于涉及高活性化学品，相关法规对设备选型，厂房设计，生产管理均有相应规定：
一次性技术或密闭系统：所有涉及活性药物的操作应在密闭系统中进行，防止药物泄漏对人员和环境产生影响。直接接触物料和难于清洁的生产设备可采用一次性使用技术或专用密闭设备，易于清洁的共用设备清洁后残留应符合限度标准。
专用设备和专用设施：对于高活性以及有毒有害等特殊药物，要按生产工艺及GMP的要求，其生产设备及净化空调系统应为专用，生产区域或生产厂房应单独布置并与生产其他药品严格分开。
通风系统：配备高效的通风系统，确保车间内空气的清洁和安全。
废弃物处理：对含有活性药物的废弃物进行严格处理，防止对环境造成污染。
操作人员：必须穿戴专业的防护装备，避免直接接触。
2.2
ADC原液车间主要组成和GMP生产环境
ADC原液车间的主要组成详见上表，主要包括核心工艺区域和其他辅助区域，同时需要空调系统和相应公用工程支持车间的运行。
ADC原液车间的生产环境必须符合GMP标准，确保产品质量和安全性。具体要求包括：
洁净区设计：车间应划分为不同洁净级别的区域，如A级、B级、C级和D级，每个区域的洁净度和换气次数都有严格要求。
ADC偶联车间的主要功能间及洁净等级设置可参考下方表格。
压差设计：不同洁净级别区域之间应保持适当的压差，防止污染从低洁净区流向高洁净区，同一洁净区不同功能间之间如有必要也可设置一定的压差。
通过合理设置不同区域的压力差，可以有效防止不同区域之间的交叉污染，同时确保高活性物质不会扩散到其他区域。
温湿度控制：保持车间内适宜的温度和湿度，确保生产过程的稳定性和产品质量。
2.3
人物流设计
人物流设计是ADC原液车间设计的重要组成部分，合理的布局可以有效防止交叉污染：
人员通道：设置独立的人员入口和出口，配备更衣室、洗手间，确保人员进入车间前进行充分的清洁和更衣。
物流通道：设置独立的物流通道，避免人员和物料的交叉流动。物料进入车间前应经过严格的清洁和消毒。
物料存储：设置专门的物料存储区域，确保物料的分类存放和安全管理。
对于ADC 原液车间，考虑到涉及高活物质的处理，通常设计单向退出通道，且人员退出高活区域时要经过喷雾室，所有废弃物需要进行打包处理传出高活车间，避免对其他区域造成污染。
2.4
共线生产考虑
在实际生产中，企业可能会考虑ADC原液与其他产品的共线生产，以提高设备利用率和降低成本。但共线生产存在一定风险，尤其是高活性的ADC药物可能会对其他产品造成污染。
因此，在考虑共线生产时，需要进行充分的风险评估，评估内容包括产品的性质、工艺的相似性、清洁验证的可行性等。
只有在风险可控的情况下，制定严格的清洁和消毒规程，确保在不同产品生产切换时，能够彻底清除残留的高活性物质，才能进行共线生产。
详细内容可参考《药品共线生产质量风险管理指南》。
三
Cytiva助力ADC厂房建设
除了以上ADC原液车间设计考量点之外，在建设ADC产线时，还需要匹配相应的抗体产能和ADC原液车间产能，这两个车间除了在生产工艺上有各自的特殊性之外，在生产周期、产能需求上也有各自的特点。
在筹建ADC原液车间时，前期详尽的工艺设计尤为重要。
Cytiva企业解决方案团队凭借在工艺设计、设备交付、现场C&Q以及项目管理方面的丰富经验，助力客户厂房建设快速落地，工艺设计交付物及咨询服务如下图所示：
邵丽竹
何发
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作者：
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