2.1.2FDA 药品生产变更分类管理规定

根据药品安全性、有效性的潜在影响，将变更分为三大类。其中，重大变更需要牛骨胶囊用明胶生产企业向美国食品和药品监督管理局（FDA）提交申请，并在获得 FDA 批准后才能实施。中等变更指在提交变更文件后，无需等待 FDA 的审批或反馈即可直接实施的变更。而微小变更则无需向 FDA 提交申请或变更文件，企业可立即执行，仅需在年度报告中进行汇报。

2.1.3我国法规指南

我国关于药品变更控制的法规指南主要分为生产类变更和注册类变更两大类，并对生产类变更和注册类变更做了明确规定 ^[6]。

2.2变更控制的常见问题及实施要点

本研究收集整理了国内外药品监管或检查机构对生产企业提出的近 12 条变更控制相关缺陷，从变更文件体系、变更评估、变更分级、变更方案、变更实施、变更跟踪和变更申报与审批等方面对变更控制缺陷进行了分析统计。其中，变更文件体系方面的缺陷占比为 27% ；变更评估方面的缺陷占比为 17% ；变更分级方面的缺陷占比为 5% ；变更方案制定不完善方面的缺陷占比为 11% ；变更实施方面的缺陷占比为 31% ；变更跟踪方面的缺陷占比为 6% ；变更申报与审批方面的缺陷占比为 3%^[6]。

2.2.1变更文件体系

变更文件体系存在的问题包括：文件体系变更分级不明确；流程图未涵盖所有变更控制流程；缺乏新产品、新设备的变更控制；未按变更控制程序文件要求开展风险评估工作；发生重大变更时，未明确规定如何与监管机构和客户沟通。

2.2.2变更评估

变更评估方面存在的问题包括：未进行风险评估；未将变更的所有流程纳入整体风险评估；未对新增品种进行共线风险评估；未通过评估确定工艺变更后产品是否需要开展稳定性考察等。

2.2.3变更分级

变更分级方面的典型缺陷包括变更分级不合理；变更分级与文件规定的分级不一致；变更分类不准确。

2.2.4变更方案

变更方案存在的问题包括：变更方案缺乏实施计划，未与监管部门沟通报告；关联性变更缺乏详细的计划，部门职责不清；未明确变更的可接受标准和变更关闭的时机。

2.2.5变更实施

变更实施存在的问题包括：变更方案批准未能及时启动；变更物料供应商时未进行工艺验证或持续稳定性考察，也未对变更前后辅料的质量标准进行对比；在变更实施过程中，部分验证和检验数据未能记录；变更在未获得监管机构批准的情况下即被关闭等。

2.2.6变更跟踪

变更关闭后，未对产品的质量可比性研究报告和长期稳定试验的实施情况进行跟踪，也未进行相应的跟踪和评估；年度回顾中未对变更进行回顾等。

2.2.7变更申报与审批

企业新增生产线时未及时申请变更审批；生产场地的门牌号变更后，未及时申报、未进行备案且未在年度报告中记录等。

Part3 如何开展变更管理

牛骨胶囊用明胶生产企业根据相关法律法规的要求，不仅需要建立变更控制系统，还需要制定操作规程。牛骨胶囊用明胶生产企业需要根据已建立的变更控制系统和变更操作规程对所有变更进行评估，分析这些变更对牛骨胶囊用明胶产品质量的潜在影响。牛骨胶囊用明胶生产企业可根据变更的范围、性质以及对产品质量潜在影响的程度，对变更进行分类，图 1 所示为变更管理流程。

变更管理流程

3.1发起变更申请并登记

若牛骨胶囊用明胶生产企业需要开展变更，变更所有者需要按照已制定的变更控制程序文件要求，向质量管理部门提出变更申请，并在获得同意后在该部门进行登记。

例如，某牛骨胶囊用明胶生产企业在开展 2024 年度管理评审时，发现2025 年将实施《中华人民共和国药典（2025 年版）》，因此，质量管理部门将《中华人民共和国药典（2025 年版）》变更纳入 2025 年变更计划中。

2025 年 1 月 1 日，企业 QC 主管就向负责变更管理的 QA 发起了《中华人民共和国药典（2025 年版）》变更申请。负责牛骨胶囊用明胶生产企业变更管理的 QA 为该变更分配了编号“2025001”，并在变更项目清单中进行登记。

收到 QA 确定的变更编号后，QC主管按照企业变更控制程序文件要求，填写变更计划表中的“变更发起”部分。具体内容包括：变更项目名称为“《中华人民共和国药典（2025 年版）》实施”；变更类型选为“检验标准”；变更过程选为“化验室”；变更申请日期为“2025/1/1”；变更编号为“2025001”；变更内容描述为“《中华人民共和国药典（2025 年版）》将于 2025 年 X 月 X日实施，化验室需要根据新版药典的要求确认现有资源，并根据确认结果提供所需的资源，以满足日常检验工作需求”；变更原因填写为“《中华人民共和国药典（2025 年版）》实施，牛骨胶囊用明胶质量标准将发生变更”。至此，QC 主管完成变更申请。

3.2建立变更小组并确定风险等级

按照公司变更控制程序文件的要求，2025 年 1 月 6 日，在公司变更小组管理会议上，总经理指定了《中华人民共和国药典（2025 年版）》变更管理小组。变更管理小组按照 1# 变更判断树，确定《中华人民共和国药典（2025年版）》变更的风险等级为 2 级，即需要通知客户关于《中华人民共和国药典（2025 年版）》的事宜。牛骨胶囊用明胶生产企业因《中华人民共和国药典（2025 年版）》相关规定变更，需通过提交年度报告的方式进行应对。

3.3风险评估及确定实施步骤

按照公司变更控制程序要求，牛骨胶囊用明胶生产企业变更管理小组根据公司变更管理检查清单对《中华人民共和国药典（2025 年版）》的变更，从质量、环境健康安全（EHS）、工程、生产和维修、安全以及精益管理等方面进行了风险评估，并根据评估结果确定变更实施步骤，明确每步负责人、所需措施、计划和实际完成日期和相关记录。

3.4实施变更

公司销售经理负责通知客户，完成变更计划表中的第二部分“销售”。变更管理团队的其他成员根据变更管理检查清单所确定的实施步骤，逐一执行每一步骤所涉及的措施、明确负责人、设定措施完成截止日期及记录实际完成日期，并详尽记录每个过程的相关信息，从而完成变更计划表中的第三部分“项目负责人”相关内容的填写。

项目负责人部分是变更过程的核心。按照以下步骤实施《中华人民共和国药典（2025 年版）》的变更：

QC 主管申请购买药典；

收到《中华人民共和国药典（2025年版）》后，QC 主管需核实公司产品与该药典的相关内容相符，具体需确认《中华人民共和国药典（2025 年版）四部》中第1016至1017页的《牛骨胶囊用明胶》标准为公司必须遵循的执行标准；

QC 主管要对《中华人民共和国药典（2025 年版）》和《中华人民共和国药典（2020 年版）》进行比较，找出不同之处。再根据确定的变化点，确定《中华人民共和国药典（2025 年版）》换版后，化验室现有的资源是否足够，是否需要增加人员，检验人员是否需要培训；检测仪器和设备（包括现有设备的精度）、检验用药品、试剂和培养基是否需要更新，检验方法是否需要确认和验证，检验作业指导书和检验记录是否需要增加或者修订，产品检验报告是否需要修订。

如果上述工作确定需要变更，需明确每一个步骤的负责人、措施完成截止日期、实际完成日期，以及每个过程所形成的记录。

变更管理检查清单所列步骤完成后，变更管理小组需对变更管理检查清单进行回顾。如果变更所有项目都已完成，则进行最终确认。项目完成后，质量经理、EHS 经理和项目发起者（QC主管）需在变更管理检查清单的相应位置填写各自的姓名和日期，以完成变更管理检查清单“最终确认”部分。

3.5关闭变更

牛骨胶囊用明胶生产企业的变更管理小组在完成变更管理检查清单中所有要求后，项目发起者、质量经理和 HSE经理通过签名确认变更是否有效，并填写日期，以完成变更计划表的第四部分“关闭”内容。《中华人民共和国药典（2025年版）》变更经总经理指定人员审核，并由质量经理批准后正式关闭。

3.6更新数据库

负责变更管理的 QA 人员在获得已签字确认的变更管理检查清单后，需更新变更项目清单，将 2025 版药典变更状态设置为“已关闭”。

3.7备案

牛骨胶囊用明胶生产企业负责药品年度报告的人员需在《牛骨胶囊用明胶 2025 年度报告》中完成药品年度报告的填报并提交 ^[7]。

Part4 结论

牛骨胶囊用明胶生产企业必须根据相关法律法规要求，建立完善的变更控制系统和变更操作规程。企业需要根据已建立的变更控制系统和变更操作规程对牛骨胶囊用明胶全生命周期的所有变更进行管理，确保变更过程受控，从而有效降低牛骨胶囊用明胶产品质量风险，生产出符合注册和监管要求、安全、有效和质量可控的牛骨胶囊用明胶。

参考文献