真正的整体药品开发战略应侧重于将固态形式选择、颗粒工程和配方设计联系起来，以利用机会实现更简单的制造操作并防止失败。讨论了有助于在产品开发早期建立这些联系的建模和预测工具。此外，还考虑了由药品加工引起的传入API物理特性与最终产品中物理特性之间可能存在差异的可能性。本综述的重点是口服固体制剂和用于肺递送的干粉吸入器产品。

介绍

活性药物成分（API）的固体形式（游离形式、盐或共晶及其多晶型/水合物/溶剂化物）的选择和指定是商业药品开发中的一个重要里程碑。为了促进高效的产品开发，通常在商业结晶工艺开发以及商业药品配方和工艺设计之前指定固体形式。一旦开始与商业API和药品生产工艺相关的活动，就不希望更改固体形式，因为这通常会导致大量的返工成本和项目延误。

固体形式问题的升级导致已上市产品下架或延迟发布，这理所当然地吸引了大量的科学研究和监管关注。1近年来出现了关于API固体形式作用的替代和附加观点。固体形式有可能在临床前阶段促进潜在候选药物的可开发性2，有助于在开发过程中加速化合物3并提供知识产权。4因此，固体形式确定在药物开发的所有阶段都很重要，并且可以对开发计划的成本和持续时间产生重大影响。换句话说，满足固体形式的最低可接受标准对于拥有经久耐用的可开发药品至关重要;但是，对最低标准的改进对于减少产品开发阶段的时间和精力也很重要。

20多年来，人们一直在讨论和审查API固体形式的选择作为药品处方前过程的一部分。5然而，选择固体形状的过程正在不断完善和改进。一般来说，固态形式的选择包括盐和共晶筛选，以确定固态形式的格局。然后对游离形式、盐和共晶进行多晶型筛选，以确定要开发的适当形式，这通常是热力学稳定形式。这些筛选方法在文献6和本特刊的其他贡献中得到了广泛的介绍。    

API的绝大多数可实现的物理属性都是在固体形式选择时设定的，分子和晶体结构都成为画布（a canvas），而颗粒工程使颗粒能够制造出表现出与内部结构所允许的特性相比更优特性的颗粒。应考虑将API固态形式整合到API和药品工艺中，以最大限度地提高固态形式选择的价值。本综述旨在阐明固态形式选择、颗粒工程和API物理特性之间的密切联系，最终强调真正合理的药物开发范式必须包括固态形式选择、优选API特性的定义、优选颗粒工程方法的确定和配方选择作为平行活动。作为一个重要的推论，给定同一治疗剂的多种盐或共晶形式，具有可比的多晶型复杂性（例如稳定性、多晶型的数量），那么一组辅助的选择标准应该以所考虑的每种固体形式的内部结构中隐含的物理性质的“画布”为中心。虽然广泛的并排比较既昂贵又不切实际，但新兴和成熟的建模工具都可用于确定内部结构、API属性和药品（DP）可制造性和性能之间的联系。为了应对API可用性有限的挑战，已经开发了计算方法或有用的相关性，使设计药品的科学家能够开始预测API对药品属性的作用。例如，口服固体制剂的示例属性包括与药品性能相关的溶出度，以及与可加工性相关的含量均匀性。

制药行业使用一系列颗粒工程工具来控制API颗粒特性，从粗制粉方法到去块状材料，再到复杂的结晶技术来控制形状、大小和形状。7在本综述中，颗粒工程被定义为一组单元操作，旨在提供具有理想物理化学特性的API，特别是包括但不限于结晶、过滤、干燥和研磨。通常，在指定固体形式时，可能不会考虑固体形式选择优化颗粒特性的可能性。这可能是因为API内部结构影响颗粒工程范围的可能性不是立即显而易见的，或者当时没有对药品所需的颗粒特性进行定量定义。内部结构由氢键网络、范德华相互作用以及将晶格固定在一起的离子键和配格键组成，其中氢键是药物化合物中普遍的相互作用类型。这些相互作用的绝对和相对强度和方向性决定了结晶景观，即晶体生长的速度和形状，晶体晶习也是晶体晶胞内对称性的反映。环境因素，如结晶溶剂或过饱和度分布，在决定晶体形状和晶体尺寸方面也起着作用。例如，生长速率是特定于面的8（facespecific8），并且对过饱和度和溶剂的响应会有所不同，具体取决于它们所暴露的表面化学性质，以及这些面传播所涉及的相互作用的性质。同样，虽然晶格中涉及的相互作用的强度和方向决定了断裂点，但研磨过程中颗粒破碎的程度将取决于所使用的设备和工艺条件。已经有大量与粒子工程API相关的研究和开发，以操纵和控制颗粒粒度分布。这些活动最重要的重点可能是生产细颗粒，通常用于产品性能（增加口服低溶解度药物的溶出9或吸入产品向肺部递送药物的效率10）或可制造性（提高口服制剂低剂量产品的含量均匀性11）。    

众所周知，API粒度分布描述符没有考虑结晶材料的各向异性，而结晶材料对材料行为有影响。这导致对重要API特性的描述从颗粒大小和内部结构扩展到包括颗粒形状和表面特性。为了评估这些特性，已将一系列分析技术集成到药物材料表征中，包括许多用于评估形状12、13的高通量动态图像分析技术和表面表征技术，包括原子力显微镜（AFM）14和反相气相色谱法。15这些分析技术得到了从材料晶体结构中获取表面化学的方法的进步的补充。16为了证明增加API表征的工作量和时间以包括形状（晶习）、表面和机械特性的好处，能够将这些特性与药品的关键属性联系起来非常重要。因此，考虑有关它们影响加工和药品性能的潜力的文献是很有趣的。

在药物制剂的设计过程中，API特性、配方成分和工艺流程都可用于优化整体产品性能和制造工艺。本综述旨在指导材料科学家和配方设计师在API形式选择、颗粒工程和配方设计过程中确定需要测量和控制的特性。此外，通过强调API物理特性的优缺点，理解应有助于指导药品开发的配方和工艺设计组成部分。虽然本手稿中引用了关于API和药品之间联系的全面概述，但本综述旨在将现有知识整合到一个新的框架下，以便通常在药物开发过程中考虑的众多质量和性能属性最终与少数“主要”属性相关，这些属性通过内在的“晶格”选择和API结晶来控制，分离和减小颗粒尺寸。

图1中的方案试图阐明API属性（主要由内部结构和颗粒工程之间的相互作用决定）与药品设计过程中通常考虑的药品属性之间的联系。该示意图有些简单，但它有助于表明大量药品属性最终仅与少数API特性（即固有溶解度、粒度分布、晶体形状和机械特性）相关联，这些特性是通过内部结构和颗粒工程条件设定的。这些API特性也相互关联，例如，表面化学可以与颗粒形态相关联，而颗粒形态又受到本体晶格特性（因此取决于固体形式）和所采用的结晶溶剂的影响。最近的一篇文献报告说明了这一点，其中颗粒工程被用来改变塞来昔布的颗粒形态，导致亲水性更强的晶面的相对数量发生变化并增加溶出速率。17同样，研磨过程中颗粒容易破碎，这对于达到目标粒度可能很重要，这与晶格依赖性的机械性能（如脆性）有关。18这种将结构和性能与产品性能联系起来的方法与材料科学四氢元的原理是一致的。19注意图1中不包括仅与分子结构相关的API特性，例如渗透率。此外，虽然溶解度被定义为与粒径的依赖性很小，但众所周知，对于亚微米尺寸的API颗粒，存在依赖性。20    

图1固态形式选择（内部结构）、颗粒工程与关键活性药物成分特性和药品属性之间的联系。

第2节详细回顾了API物理特性在产品性能、制造和稳定性中的作用。接下来是第3节，回顾了固态形式和颗粒工程如何与颗粒形状、大小、机械性能和表面能相关联。最后，第4节研究了在API上测量的API属性与由药品加工引起的最终药品中测量的API属性之间可能存在差异的可能性。

API特性、固态形式和颗粒工程在药品加工、性能和稳定性中的作用

本节重点介绍API特性将如何影响药品加工、性能和稳定性的知识状况。讨论了应用模型或关系的示例，以及当前方法的优缺点。

药品性能

对于口服固体制剂，目标是使药物溶解在胃肠道（GI）中并被吸收;因此，溶出速率是关键性能指标。对于吸入产品，性能是通过体外评估递送到肺部的API量（定义为细颗粒质量）来定义的。21虽然吸入产物通常具有局部作用，但应考虑溶出速率，因为它会影响在肺中的停留时间，特别是对于低溶解度的化合物。22、23本药品性能部分将回顾API特性在气溶胶性能和溶出度中的作用。    

干粉吸入器的气溶胶化性能（空气动力学尺寸分布）

干粉吸入器（DPI）的雾化性能通常被描述为体外细颗粒剂量，即有可能在体内穿透肺部的剂量。细颗粒剂量通常被认为是在新一代撞击器、安德森级联撞击器或多级液体撞击器上测量的空气动力学直径为<5μm的API颗粒的质量。空气动力学直径为>5μm的颗粒通常被认为是不可吸入的，预计会被吞咽。

有大量与DPI的表征和控制相关的文献。使用功能性辅料（尤其是乳糖）评估配方设计的影响占工作的主要部分。读者将被引导至该研究领域的其他详细评论。24-26然而，API的某些特性应独立于特定的配方设计进行测量和控制。

很明显，API颗粒大小将是DPI产品API的关键属性。空气动力学直径（da）与颗粒的粒径（dg）、有效颗粒密度（ρe单位g/cm3）以及粒子的动态形状因子（λ）和ρs=1g/cm³根据等式1：

API粒度分布与产品在细颗粒剂量方面的性能之间的关系很复杂。Chew和Chan27紧随其后，然后是Chew等人28表明，DPI的性能取决于API粒径、通过DPI设备的气流以及两个模型API的设备设计之间的相互作用。API物理特性、配方、设备和测试条件（气流）之间复杂的相互关系意味着无法根据API的粒径预测DPI通气性能的通用模型。

Jashnani和Byron评估了使用盐选择影响DPI性能的可能性。29他们发现反离子的性质确实影响了细颗粒的剂量。将亲水性和疏水性反离子与沙丁胺醇的游离碱进行了比较。研究表明，在湿度范围内，吸湿率最低的API在细颗粒质量方面也具有最一致的性能。然而，人们认识到，水分含量与性能没有相关性，因此有多种因素在推动性能。

用于吸入材料的API颗粒形状已被证明会影响递送性能。通过肺中的沉积曲线测量，具有高纵横比的针状颗粒已被证明具有更好的性能。30根据公式1中所示的形状因子变化对空气动力学粒径的影响，这是可以预期的。然而，除非可以采用建设性颗粒工程，否则利用颗粒形状是具有挑战性的，因为微粉化等破坏性颗粒工程往往会产生形态特征降低的颗粒。在使用建设性颗粒工程制备API颗粒的情况下，Hooton等人31证明，这有可能通过控制晶面来影响内聚-粘合平衡。    

使用一系列技术，API的表面特性与DPI性能密切相关。32就AFM而言，已经从使用标准硅AFM探针来测量表面的拉拔力演变为使用使用感兴趣的API功能化的探针。用不同盐的沙丁胺醇功能化的探针表明，乳糖的不同拉力可能与细颗粒剂量相关。33Begat等人进一步增强了功能化探针方法，34其中比较了API和辅料内部的内聚力的大小与API和辅料载体颗粒之间的粘附力。这种关系被描述为内聚-粘附平衡（CAB）。在这项工作中，AFM探针用微粉化的API进行功能化，并在与API大晶体（内聚力）或辅料（粘附力）接触时测量拉断力。主导面用于大颗粒，以提供最可能的接触表面。Hooton等人31建立在Begat等人的工作之上，34表明API晶面和辅料的选择确实影响了内聚粘附平衡值。这与晶体的各向异性性质一致。有趣的是，CAB领域的研究表明，对于用于吸入的微粉化API，颗粒与颗粒的CAB比率始终一致的35。这表明，一旦API被微粉化成<5μm尺寸，微粉化API的颗粒表面能与接触面无关。因此，微粉化似乎降低了晶体的各向异性。粘附力与内聚力的总体平衡已被证明与产品递送性能有关。Hooton等人36评估了由DPI递送的一系列糖配制的微粉化硫酸沙丁胺醇的空气动力学性能之间的关系。他们发现，沙丁胺醇和糖之间增加的粘合剂相互作用会导致细颗粒性能降低。此外，Hooton等人31显示用相同糖范围配制的布地奈德存在类似的关系。Tong等人37使用反相气相色谱（IGC）来确定DPI配方的粘附和内聚功。他们发现模型API（沙美特罗xinafoate）的性能显示出增加的内聚强度，从而导致剂量的细颗粒分数降低。有趣的是，只有当API相对于乳糖具有粘附性时，才将乳糖添加到配方中时，细颗粒分数会得到改善，粘附力增加会导致FPD增加。这被认为是由于与乳糖的粘附有助于打破药物-药物的内聚相互作用。

在另一种方法中，Cline和Dalby38能够将用不同型号API和辅料制备的干粉混合物的整体性能与API和辅料之间相互作用的总能量相关联，以毫焦耳/克为单位，使用IGC测量。细颗粒剂量与表面能相互作用的曲线具有良好的相关性（R²=0.93）。增加细颗粒剂量与增加相互作用能的关系似乎有悖常理。然而，它与Shur等人的工作有些一致。世卫组织证明，增加混合物的内聚力会导致细颗粒剂量增加，35其中发现粘性粉末产生更高的细颗粒质量。

DPI中颗粒的表面粗糙度已被广泛评估。大部分研究与辅料载体颗粒的表面特性有关，因为这是主要材料。39然而，在开发无载体DPI的情况下，API颗粒的表面粗糙度已被证明是颗粒之间内聚力的重要贡献者，因此是随后的细颗粒剂量的重要贡献者。Adi等人40显示了AFM测量的颗粒粗糙度与细颗粒剂量之间的线性相关性，在评估的表面粗糙度范围内，细颗粒剂量增加了一倍。    

众所周知，DPI产品的性能与API、载体颗粒和设备之间复杂的相互作用有关。因此，为DPI性能创建通用模型是一项挑战。Hickey和Xu41提供了一个框架，用于对空气动力学性能数据进行建模，以帮助基于Langmuir方程的配方设计。然而，他们的方法目前涉及将空气动力学尺寸数据建模为色散能，这是使用一系列色散管来控制来递送配方的，与API的物理特性无关。因此，无法根据这种方法指导固体形式的选择或颗粒工程。

统一DPI中相互作用的另一种方法是将气溶胶视为需要打破的团聚物混合物，以实现高效的产品性能。42Chan在详细回顾颗粒形态与粉末气溶胶性能之间的联系时考虑了团聚体的结构和作用。团聚体的强度（σ）由下面的公式2描述，其中Φ是堆积分数，W是粘附的非平衡功，D是颗粒直径。

公式2通过粘附功显示了粒度和表面能之间的明确联系，此外，API的颗粒形状将影响其堆积Φ。保压显然是一个关键参数，因为它与团聚强度有四次方关系。因此，应避免在API微粉化或混合过程中API或API/辅料团聚物致密化，以最大限度地提高气溶胶过程中的分散。此外，如公式1所述，API团聚体的堆积密度将影响其空气动力学尺寸，低密度团聚体具有较低的表观空气动力学尺寸。

总体而言，文献主体表明，吸入API的固体形式选择对于确保稳健的制造、一致的颗粒特性和化学稳定性最为关键。微粉化最常用于达到所需的尺寸，在这些情况下，微粉化后物理稳定的API形式也至关重要。微粉化降低了晶体在形状和表面特性方面的各向异性;然而，在可能的情况下，建设性的颗粒工程方法可能允许利用颗粒形状和粗糙度来提高性能。一旦确定了API颗粒特性，配方设计就为实现高产品性能提供了最佳机会，并可用于补偿API的不良表面特性。在一系列相对湿度下具有低水分吸收率的API也可能是有益的，而那些对乳糖高度粘附或高度粘结的API可能应该避免使用。关于固体形式对API微粉化后物理稳定性作用的讨论，请参阅标题为“保质期（稳定性）”的部分。    

溶出

提供合适且可重复的口服制剂生物性能是一项重要的设计标准。为此，药品的溶出通常是口服口服制剂的关键性能属性之一，因为它是实现良好生物利用度的第一步。溶出过程分为两个阶段;首先，制剂必须分解，然后API必须溶解。通常，速释口服口服制剂设计为可快速崩解（不到15min）。此外，DPI和混悬定量吸入器（MDI）中API在肺中的溶出可能很重要，特别是对于低溶解度化合物。43

已经开发了尝试模拟API溶出度的方法。4445这些方法基于Noyes和Whitney在19世纪末开发的固体溶解扩散控制模型，46（方程3），随后由Nernst进行了修改。47

其中溶出速率为dM/dt，药物的饱和溶解度为Cs，则药物在时间t的浓度为Ct、药物与液体介质接触的表面积S、暴露于溶出介质的药物层（扩散层）h和扩散系数D。在形式选择过程中可以控制的关键因素是API的饱和溶解度（Cs）和可溶出的表面积（S）。对于给定质量，表面积与API的粒径成反比。因此，通过增加溶解度或减小粒径，可以提高溶出速率。使用形态选择增溶是固态形式选择方面研究最广泛的领域，已在其他地方48和本特刊中进行了描述。

49Johnson最近比较了Lu等人开发的两种用于模拟溶出的主要方法44以及Wang和Flanagan45用于市售软件，例如Gastroplus（SimulationsPlusInc.，美国加利福尼亚州兰开斯特）、Simcyp（SimcypLimited，英国谢菲尔德）、IntellipharmPKCR（Intellipharm，Niantic，康涅狄格州，美国）和PK-Sim（拜耳技术服务有限公司，勒沃库森，德国）。在本文中，Johnson将两种粒径的两种低溶解度化合物（cilostazol和氢化可的松）的实验溶出度数据与使用这两种方法生成的模拟结果进行了比较。总之，Johnson得出结论，两种方法都能够模拟微米级颗粒的实验数据，尽管为提供最佳拟合而选择的扩散层厚度存在显着差异。此外，Johnson建议需要更多的药物和更大的粒径来改进方法并提高预测的可信度。需要注意的是，这些用于模拟口服口服制剂的模型假设快速崩解和完全润湿的球形颗粒。

Lu等人考虑了颗粒形状对表面积的影响。44他们测量了具有圆柱形形态的粗颗粒的溶出速率，并观察到通过考虑形状可以更好地拟合溶出速率。Dali和Carstensen50完成了一项优雅的实验，他们观察了不同晶面在单晶上的相对溶出速率。他们表明，形状因子在溶出过程中发生了很大变化，因此，形状的变化可以通过应用Hixson-Crowell立方根定律来解释。因此，考虑和控制晶体形状对于低溶解度化合物可能很重要，这纯粹是因为它对总表面积的影响。    

Lippold和Ohm51表明粉末的润湿性对其溶出速率有显着影响。他们将一系列粉末的本征溶出速率与接触角测量值进行了比较，并证明溶剂的接触角与溶出速率之间存在关系。当接触角较低（<40°）时，润湿性相对较高，可实现始终如一的高溶解度，这被认为是完全润湿。然而，随着接触角的增加表明润湿性较差，溶出速率急剧下降。这项工作意味着，关于溶出过程的表面积成分，有两个考虑因素，即总表面积和目标溶剂可润湿的总表面积的比例。

以Lippold和Ohm51以及Lu等人的工作为基础。44假设整个粒子的平均接触角，重要的是要考虑晶体的各向异性性质，并且每个面都有自己特定的表面特性。Modi等人17使用塞来昔布作为模型API评估了颗粒形状（晶体晶习）对溶出速率的影响，超过了对总表面积的影响。具有不同形态的颗粒结晶，并根据其材料特性进行了充分表征。一批结晶为针状颗粒，另一批结晶为板状颗粒。观察到两个批次具有相同的多态性形式以及非常相似的粒径和表面积。分子模型表明，板状颗粒应该比针状颗粒具有更多的相对极性表面。使用接触角和X射线光电子能谱的表面表征在实验上支持了这一点。在动物模型中测试了这两个批次的溶出度和生物利用度，剂型为混悬液。结果表明，在动物模型中，晶体上具有更多极性面的相对面积较高的板状批次也具有显着更快的体外溶出速率和更高的体内生物利用度。这项工作表明，除了总表面积外，表面的相对极性也很重要。这与Lippold和Ohm的工作和结论是一致的。51

Gao和Olsen52最近进行了药物晶体溶出的分子动力学建模，这支持了每个晶面的化学性质都很重要的论点。在这项工作中，扑热息痛的晶体结构用于模拟由重复晶胞组成的非常小的晶体的结构。然后在水晶周围建造一个“水箱”并让其放松;然后模拟溶出。这项建模工作为晶体溶出提供了几个有趣的见解。它清楚地表明，建模的溶出不是一个随机过程，不同的晶面以不同的速率溶出。此外，还强调了角和边的融化速度比任何面都快。晶体边缘应该比表面溶出得更快的预测得到了实验观察的支持。对于晶体缺陷或缺陷，还可以预测边缘溶出速率的增加。因此，一个关键的结论是，工程细颗粒观察到的溶出增加可能是由于制造更小颗粒以及表面积增加所产生的边缘和缺陷的相对增加。    

从文献和模型中可以清楚地看出，API固体形式的溶解度是实现良好溶出的关键。在没有高度可溶性API的情况下，可以通过减小粒径来增溶。此外，文献表明，在颗粒工程过程中，应考虑尝试增加极地表面积的比例。建模表明，边缘和表面缺陷可能受到破坏性颗粒工程技术的影响，也可能增强溶出。总体而言，材料科学家可以使用一些模型来选择合适的固体形式和颗粒工程方法。在相对疏水性药物的情况下，增强模型以考虑表面极性可能具有价值，因为润湿可能在溶出中发挥作用。如果通过固体形式选择和颗粒工程无法达到所需的溶出速率，则也可以使用多种配方工具，尽管使用API固体形式和颗粒工程的溶出修复可能会导致更简单的药品配方和工艺。

工艺

对于低剂量产品，API的粒径可以成为在整个批次中实现良好剂量均匀性的一个因素。这是因为较大的颗粒可能代表总剂量的很大一部分，因此制剂中存在或不存在大颗粒或大颗粒会导致产品超出可接受的效力范围。基于粉末的随机混合理论，已经开发了许多方法来研究API粒度分布与产品效力含量均匀性的关系53，54，55

56Zhang和Johnson证明，内容一致性的建模提供了有价值的见解。他们采用了一种对含量均匀性进行建模的方法，其中通过将颗粒均匀分布在制剂之间来模拟每种制剂API的效力。如果颗粒太少，无法在每个制剂中放入一个颗粒，则以规则的间隔放置颗粒，以保持整个批次的质量平衡。使用这种方法模拟的含量均匀性与两种尺寸分布的喷射研磨API的实验数据进行了比较，发现对制剂效力的分布给出了有用的预测，包括数据的偏度。Rohrs等人57采取了下一步行动，使用建模方法来预测满足美国药典（USP）内容均匀性标准的概率。通过应用Yalkowsky和Bolton推导出的方程式，54他们生成了最大可接受体积中径（满足USP第1阶段含量均匀性的概率为99%）与粒度分布和剂量的偏度之间的关系列线图。重要的是，这种方法给出了与Yalkowsky和Bolton相同的预测，54这增加了该方法可靠性的信心。该模型还允许对API粒度分布与含量均匀性标准失败风险之间的关系提供一些有价值的见解。例如，将D[v，0.9]/D[v，0.5]的分布从4缩小到2，会使最大可接受D[v，0.5]增加四倍（请注意，在图2a和2b中，d50表示D[v，0.5]和d90表示D[v，0.9]）。    

图2（a）显示最大体积中位粒径（d50）以μm为单位，预测通过USPI阶段含量均匀性标准，置信度为99%，与剂量（mg）和几何标准偏差（δg).颗粒分布宽度的另一种估计d90/d50假设对数正态分布，并由δ_g^1.28。（b）显示最大体积中位粒径（d50）与USP第1阶段和第2阶段99%联合通过率的剂量限值（D/ρ*）（905）。药物粒径服从对数正态分布。

Huang和Ku58在Rohrs等人的工作基础上增强了模型与USP规范的联系。57生成一个列线图，其中包括通过USP（905）第1阶段或第2阶段测试的概率，如图2b所示。与Rohrs等人类似，他们能够模拟特定API粒度分布随剂量下降而分布偏度的变化，并就对分布顶端的粒径应用临界值的显着影响得出非常相似的结论。有趣的是，他们确实注意到，对于细颗粒，可能存在明显的颗粒团聚，因此团聚物尺寸分布将是预测混合含量均匀性的更好描述符。59这一观察结果将在本文的后面部分进一步讨论。

材料的表面特性也被证明会影响混合过程中粉末的分布。Ahfat等人60表明，由粉末接触角确定的铺展系数可预测粉末在混合过程中的铺展。这些表面相互作用不被内容物均匀性模型考虑，并且可能与整体混合均匀性无关。然而，当API是一种精细材料且胶粘剂混合机制占主导地位时，它们将尤为重要，61就像DPI一样。铺展系数方法已扩展到湿法制粒，以预测制粒溶液在API上的铺展，以选择制粒粘合剂。62此外，Thielmann等人63使用IGC表明，模型亲水和疏水颗粒的润湿性存在显着差异，这导致颗粒具有非常不同的特性。

一旦API和辅料实现混合，API的粒径可以与分离潜力相关联。理想情况下，API的粒径应与辅料非常相似，以最大限度地降低随机（非相互作用）混合物分离的风险。为了获得可接受的流速，用于口服制剂的许多主要辅料往往在50-100μm范围内。因此，对于低剂量或低溶解度的产品，尺寸匹配的API与辅料的原则通常被推翻，因为驱动以获得细颗粒，从而有可能实现均匀混合或改善溶出。这种尺寸的减小还有一个好处，即混合从随机（非交互）混合转变为有序（交互）混合，这意味着分离的可能性通常会降低。61    

实现合适的粉末流动对于片剂和胶囊制造工艺的某些单元操作至关重要。众所周知，API固体形式的物理性质，特别是粒度分布对流动很重要。Mullarney和Levya 64对粒度分布和粉末流动之间的关系进行了建模。偏最小二乘模型根据关键粒径描述符生成了一个四参数模型。他们报告说，建模方法最适合作为独立关系的API和辅料。根据建模数据，他们能够生成一个决策树，以帮助指导与流动行为相关的颗粒粒度选择，这可用于帮助指导API的颗粒工程。

为了让患者能够服用一定量的配方API，通常会准备单位制剂。对于最常见的口服制剂片剂，这需要压缩粉末混合物。在设计片剂配方时，重要的是片剂具有机械强度，并且混合物对片剂冲头的粘附最小。API的机械性能受固体形式65的影响，并会影响制剂的可压片性，特别是对于高载药量。Perumalla和Sun66最近的工作证明了评估机械性能（特别是可压片性）作为固体形式选择的一部分的重要性。Roberts65提供了将结构和机械性能联系起来的详细评论。在考虑API的内部结构时，他建议应考虑在层或片中实现足够高的内聚能以及氢键功能，从而导致滑移面，从而导致合理的塑性。可塑性有助于压缩过程中的致密化并增加材料之间的表面接触，这对于实现牢固的压实至关重要。除了内部结构外，还必须考虑到机械性能会受到API各向异性的影响。例如，压片性能已被证明受API形状的重大影响，67这归因于形状影响晶体中滑移面的方向。API的表面特性也有助于机械强度，Fichtner等人证明了在相同粘合面积下增加表面能会导致抗张强度增加的趋势。68这是Modi等人建立在这一点之上的。69他们证明了表面自由能的色散（非极性）成分是致密强度增加的主要贡献者。

片剂粘附和挑拣（tablet sticking and picking）也可能是片剂制剂的一个重大问题。当材料在重复的压制循环中粘附在冲头面上，导致片剂质量不佳时，就会发生这种情况。70片剂粘附已被证明是多方面的，与API特性、配方和加工条件有关。然而，很明显，一般来说，安慰剂片剂不会粘连，因此API被认为对片剂粘连至关重要。Wang等人71证明了一系列API与铁超晶格和粘附之间的分子相互作用之间的关系，这支持API分子结构在粘附电位中的重要性。Waknis等人72通过使用两种形态的甲芬那酸评估颗粒形状对粘附的影响来扩展建模。这项工作表明，极地表面积的比例是影响冲头粘接的一个重要因素。在封装工作期间评估金属附着力的工作预计将遵循相同的趋势。Podczeck73的实验工作支持了这一点，该工作表明材料的极性Lewis基表面特性与封装过程中的粘附力顺序排列。    

API的含量均匀性和分离主要由粒度分布控制，因此颗粒工程是形式选择的主要因素。同样如此，但程度较小，因为流量受颗粒大小和颗粒形状的影响。含量均匀性和流动性的模型可用于指导材料科学家。在高剂量和低溶解度API的情况下，为了实现溶出和流动，将在大小方面做出妥协，这可能会导致药品加工需要制粒方法。在片剂可压片性和片剂粘附的情况下，固体形状选择和颗粒工程在实现合适的机械和表面性能方面都做出了重大贡献。另一个潜在的妥协区域可能是表面极性，因为这似乎不利于冲头粘附，但可能导致溶出速率增加。

保质期（稳定性）

药品的保质期可以由配方产品中API的化学或物理稳定性决定。已上市商品存在许多广为人知的物理稳定性问题。74然而，通过选择API的热力学稳定形式并在配方和工艺设计过程中评估药品加工对形式的影响，可以最大限度地减少与API相关的物理稳定性问题。高能量加工（例如气流研磨）可能会出现与API相关的物理稳定性问题，这是获得DPI的API的可吸入粒度分布的标准工业流程。这是因为，除了导致尺寸减小外，高能量还经常导致API晶格的破坏或无序化。75这种对晶格的损害通常被称为过程相关无序。经常观察到具有工艺相关障碍的API会随着时间的推移和一定的湿度或溶剂蒸汽压力重新结晶回结晶形式。75在这种再结晶过程中，观察到API的粒度扩大，并且API的表面特性可能会发生变化。这对于口服产品来说可能很重要，因为它可以减少溶出，并且通过对细颗粒剂量产生重大影响，这对DPI尤其重要。工艺相关障碍的两个方面可能被认为很重要：不同环境条件下无序的物理稳定性和存在的无序数量。通常，材料科学家会尝试使用无定形相来模拟API的“最坏情况”物理特性。几乎所有过程相关障碍的定量试验都使用无定形相作为参考标准。考虑到这些因素，材料科学家在开发吸入产品时应该对API的无定形相有透彻的了解。理解表明API无定形相可以通过条件14可控地去除，或者物理上是稳健的，可以被视为固体形式选择的一部分。有一些建设性的粒子工程方法可用于制备API的可吸入粒子（例如Chiou等人。76）可以预期会产生结晶，因此物理上更稳定的粒子;但是，它们并不常用。    

API的化学降解通常定义了药品的保质期。已经表明，API的不同多晶型或盐具有不同的化学稳定性。77、78API的晶体结构可能对化学稳定性很重要。在极少数情况下，API的结构可能会使其容易通过晶体结构中反应性基团的位置而降解;这被称为拓扑化学。79此外，晶体结构中存在的分子级孔隙可能会使反应性基团更容易发生反应。78API的无序或无定形含量水平也被证明会影响稳定性，无序增加通常但不总是导致稳定性降低。80、81API的水分吸收也被证明对化学稳定性有显着影响。Guerrieri等人82生成了一个降解率（Kpred）基于吸湿率（W）、API在水层中的饱和溶解度（Cs）和水层的稳定性（k_pH），如等式3所示，表明该API的降解主要由溶解状态决定。

在配方开发过程中，通常在加速条件下通过实验测量API和API在药品中的稳定性。83据观察，通常与辅料混合会显著影响API的稳定性。83一般来说，降解率会随着载药量的减少而增加，因此在低载药量下进行加速研究。制备制剂的过程需要API与其他材料（辅料）接触以形成界面。稳定性变化的根本原因是多因素的，并且会因产品而异。但是，它们可能与加工过程中缺陷或无序的产生以及API和辅料表面的紧密接触有关。

固态形式和颗粒工程会对化学稳定性产生重大影响。对于固态反应，应考虑API结构中的反应官能团以及它们在晶体形态中的表达方式。此外，最好有一种可以以高度结晶形式制备的API，在加工过程中容易出现无序，吸湿性低。在可能发生pH依赖性降解的情况下，应考虑反离子对pH微环境的影响。

与实体形状选择相关的总结

固态形式选择是一个不断发展的过程，这对API和药品的设计和加工都至关重要。API的物理特性，如溶解度、稳定性、吸湿性和机械特性，通常被视为固态形式选择的一部分。传统上，在固态形式选择之后，选择颗粒工程条件来控制API的粒度分布。在某些情况下，知识和理解足以存在将API属性与药品属性联系起来的关系或计算方法。此外，文献中越来越多的证据表明，API的颗粒形状和表面特性也会对口服制剂（尤其是DPI）的产品性能产生重大影响。用于API的固体形式选择和粒子工程最终定义了API的属性。然而，很明显，这两种活动并不是相互排斥的，因此应该同时考虑，如图1所示。    

在选择固体形式时，考虑可能需要的颗粒工程要求至关重要。为此，有必要了解特定制剂类型预期需要哪些特性。一个挑战是，固体形式的选择通常出现在开发的早期，此时配方和工艺的细节尚未确定。本节中描述的方法或模型可以在生成API后回顾性地用于评估风险，但更重要的是，在固体形式选择的上下文中，它们可用于帮助指导API固体形式所需的适当属性。Kougoulos等人84提供了含量均匀性和溶出度模型应用的详细示例，以及加速稳定性数据的建模。基于细颗粒对化学稳定性和较粗颗粒对含量均匀性和溶出的影响，他们得出了D[v，0.1]和D[v，0.5]的目标粒径标准。此外，他们能够通过评估满足目标尺寸的潜力来为API选择最合适的颗粒工程技术，尽管讨论了应用模型来指导或设置API属性规范的潜力。11、16Kougoulos等人的论文是少数几个工业例子之一。此示例显示了模型在指导颗粒工程方面的价值，但在应用模型时，要考虑模型中固有的假设及其对输出的影响，这一点很重要。

在考虑药品的情况下进行固体形式选择至关重要。通过牢记一组通用的API标准来指导固体形式的选择，可以促进这一点。预计这种方法将考虑制剂的制造、性能和稳定性要求，然后将它们转换回所需API的属性。该领域有大量的讨论和调查，为选择API的最佳制造工艺提供了指导，目的是开发“制造分类系统”。85例如，Hancock（由McCormick86引用）为速释直接压片的可制造性组件提供了这种方法的一个例子，表1总结了这些建议。

表1.Hancock列出的速释直接压片的推荐活性药物成分（API）属性（如McCormick86引用)

性质	参数	目标值
颗粒大小和形状	D[4，3]（平均体积直径）	>80μm
	D[v，0.1]	>30μm
	D[v，0.9]	<1000μm
	纵横比	<1.5
粉末流动	有效摩擦角	<41°
粉末密度	堆密度	>0.5g/ml
	真密度	1.0–2.5g/ml
压片性能	停留时间敏感度	低
	压缩力	低
	压缩应力	20–125 MPa
紧凑的机械性能（在∼0.85固体分数时）	抗张强度	>1.0 MPa
	脆性断裂指数	<0.2
	压痕硬度	75–250 MPa

在尝试通过固体形式选择和颗粒工程将这些特性构建到API中时，了解最佳API特性将提供优势，从而使工艺设计和开发更加容易。为了在选择固体形式时最大限度地发挥这一理念的价值，重要的是要考虑所选固体形式如何影响修改API其他物理特性的范围。

固体形式、颗粒工程和颗粒形状之间的联系

溶剂和添加剂可以通过形成氢键加合物（如溶剂化物或共晶）来修饰在晶体中传播的结合基序，或者简单地与每个晶面上表达的每种类型的化学基团发生不同程度的相互作用。具体来说，晶体边缘和角落的快速生长与强且定向的分子间相互作用的传播有关，而能量较低的相互作用与实验观察到的晶体表面有关。9要使晶习改变有效，溶剂或添加剂必须能够选择性地破坏参与一个或几个晶面生长的H键模式。这在这篇综述的背景下很重要，因为不同的多晶型，或者更普遍地说，不同的固体形式，可能对晶体晶习改变具有不同的敏感性，并且可以设想一种情况，即无法为一种固体形式改变不利的晶体晶习，可以证明切换到另一种固体形式是合理的。因此，模拟内部结构/固体形式对晶习改变的敏感程度的能力在告知固体形式选择方面将是有利的。事实上，如果整体晶体晶习由一种明显强于晶格中存在的其他相互作用主导（例如，即使在各种不同溶剂的低过饱和度结晶后，仍然持续存在极度针状的晶习），那么选择性破坏可能被证明是非微不足道或不可能的。    

一般来说，可以预期不同的多晶型在晶体形状上表现出不同的“结构手柄”，这取决于它们各自晶体结构中存在的特定相互作用和堆积。当然，类似的期望可以扩展到给定分子的其他晶型，包括水合物/溶剂化物、盐和共晶。事实上，已经报道了在同一溶剂中表现出不同形态的多晶型的例子，例如，对于2,3,5-三甲基-1,4-二乙酰氧基苯。87然而，虽然预测固态形式改性对更有利物理特性可用性的影响的能力将非常有吸引力，但它仍然难以捉摸。事实上，在最近的一篇评论中，Aakeroy等人指出“由相对较强的相互作用支配的主要结构基序通常表现出相当大的一致性，......而较弱和不太定义的交互作用可以显著改变3D排列。88这可以通过磺胺噻唑等方式进行说明，其中已有5种不同的无水多晶型被报道。89引人注目的是，尽管在堆积、构象和H键方面有显着的相似性，例如在II型和IV型之间，但观察到的形态却截然不同。90此外，就晶体晶习而言，所有报道的多晶型似乎都对溶剂不敏感。鉴于据报道从某些溶剂中选择性分离出亚稳形式，这一点尤其显着，90表明溶剂可以干扰成核，但不一定影响晶体生长。

将分子建模应用于预测溶剂、杂质或添加剂对晶体形状的影响是一个非常丰富的研究领域，而且太复杂了，无法在这里充分讨论。读者可以参考Schmidt和Ulrich的一篇评论，91其中包含文献中报道的方法的有用总结。

除了对晶体形状产生影响外，溶剂当然还可以与产物进行氢键结合，从而形成溶剂化物，这反过来又可以显示出与未溶剂化宿主的晶格完全不同的相互作用，从而为颗粒工程带来更多机会。Nangia和Desiraju对剑桥晶体学数据中心的结构进行了调查，并根据常用溶剂形成溶剂化物的倾向对常用溶剂进行了排名。92当然，API溶剂化物的选择会带来一些挑战，尤其是考虑有关残留溶剂水平的监管方面。93    

Aakeröy等人94添加了另一块拼图，他们比较了盐与共晶的固体形式景观的复杂性，这再次与这里相关，因为不同的晶格可能提供不同的粒子工程机会。在他们的评估中，Aakeröy及其同事得出结论，盐比共晶体更容易表现出意想不到的分子组成，包括晶格中的附加成分（如溶剂）和意想不到的化学计量。该评估侧重于至少存在一个羧酸基团的情况，得出的结论是，羧酸基团在未带电时更容易满足（与带电相比），并且当没有明显的供体时，盐和共晶之间的差异会进一步加剧，例如–NH2基团存在于反离子或共形成物中。

为了在一定程度上比较同一物种的不同固体形式的生长速率，作者计算了一系列卡马西平衍生物的生长形态和附着能，结果见表2。虽然这些计算模拟了在真空中生长的晶体的形态和生长特性，95因此没有考虑工业相关因素，如结晶、溶剂和过饱和度，但它们提供了一些有用的指导。首先，计算表明，不同的固体形式确实可以提供重要的形态景观，并且通过明智的固体形式选择，可能会获得更理想的产品晶体形状。其次，为卡马西平固体形式计算的附着能范围反映了氢键的不同强度和复杂性水平，这些差异很可能会导致不同的机械性能，如下所述。然而，卡马西平的不同固体形式之间的附着能范围大致相似，因此无法对固体形式类型（游离物质、盐、溶剂/水合物和共晶体）与内在生长速率之间的联系做出明确的评估。

表2.计算卡马西平固体形式的数字的真空生长形态和附着能。使用MaterialsStudio进行计算。CSD Cambridge Structural Database中的相应条目

CSD参考	晶型描述	预测生长形态	附着能量范围（kcal/mol）
CBMZPN02	无水晶型3	类钻石	−42.0至−67.31
CBMZPN03	无水晶型2	针状	−88.5至−398.6
CBMZPN12	无水晶型4	六角板	−63.3至−161.1
CBMZPN16	无水晶型5	八角板	−56.9至−151.2
FEFNOT03	二水合物	六边形棱柱	−26.2至−115.5
CRBMZA01	丙酮溶剂化物	六边形棱柱	−19.7至−45.5
LOKFIB	异烟酰胺共晶，晶型1	六角板	−20.0至−59.1
LOKFIB01	异烟酰胺共晶，晶型2	棱镜	−38.9至−148.0
XAYGIP	盐酸盐	针状	−31.3至−59.0

首先使用COMPASS优化结构，并分配了力场电荷，然后使用相同的力场和电荷计算生长形态和附着能，但盐酸盐除外，其ESP电荷在DMol³之后使用结构优化（中等质量，GGA/PBE功能，无DFT-D校正，DND基础设置）。请参阅MaterialsStudio文档以获取有关COMPASS和用于这些模拟的参数设置的更多信息。

固体形式、颗粒粒度和颗粒工程之间的关系

从历史上看，除了所考虑的固体形式外，API的主要物理性质是粒度分布。颗粒工程成功的主要衡量标准是实现合适的粒度分布，同时保持结晶状态下的首选固体形式。96用于控制API粒度和粒度分布的颗粒工程采用了两种不同的方法：

Ÿ建设性粒子工程。颗粒由API分子构成的地方，例如结晶。

Ÿ破坏性粒子工程。当大于要求的API颗粒被粉碎以提供所需大小的颗粒时，例如研磨或微粉化。

在结晶过程中，粒度及其分布最终由成核、晶体生长、磨损和团聚之间的相互作用决定。环境结晶条件与成核/生长之间的联系已在许多教科书（例如Mullin97）中进行了描述，这超出了本综述的范围。从本质上讲，过饱和度在决定成核（新颗粒的形成）和生长（现有颗粒）之间的平衡方面起着关键作用，与在较高过饱和度下进行的类似结晶相比，后者在较低的过饱和度下受到青睐，并导致晶体更少、更大。此外，经典成核和生长方程的关键组成部分显示出对晶格特性的依赖性，例如，用于描述表面粗糙度的α因子与晶体中的键能直接相关。97此外，DeYoreo和Vekilov将晶体生长描述为生长单元与生长晶体表面的附着和分离之间的平衡，这两种现象都与结构因素有关。98

一般来说，仅根据多晶型很难对晶体尺寸进行任何类型的预测。虽然不同的多晶型可能具有不同的机械性能和表面特性，因此在溶液环境中可能容易受到不同的断裂或团聚趋势的影响，但Ostwald的阶段法则也确实通过亚稳态形式预测了初始转变，这使得对多晶型和晶体生长速率之间联系的直接实验评估变得复杂。此外，对药物目标化合物与其盐和共晶体之间的生长速率进行比较的全面文献检索未得到任何结果。后者可能并不奇怪，因为共晶体形成中涉及的一些制备方法，例如溶剂滴研磨，99可能不适合通过传统方法进行晶体生长测量。    

总而言之，文献中的数据有限，无法对不同固体形式的生长速率进行有意义的比较，对多种药物感兴趣的化合物进行彻底的实验调查对于确认是否观察到这些生长速率的差异以及评估它们在实际工业结晶条件下的程度将非常有价值。

固态形式、颗粒工程、机械性能和表面能之间的关系

虽然内部结构、颗粒工程、机械性能和表面能之间的关系很难去复杂化，但文献中还是有一些很好的见解。例如，材料的流动可以与表面能等因素相关联，反过来，Bandyopadhyay和Grant的工作表明，表面能与特定于面部的附着能有关，这意味着形态的变化将导致体表面能的变化。100Chow等人对药物材料工程的精彩评论中涵盖了机械性能与颗粒工程之间的关系，包括对固体形式的考虑，101其中引用了与不同水合形式的硬脂酸镁（一种常见的药用辅料）相关的不同机械性能。

文献中已经讨论了通过颗粒工程控制的结构因素和颗粒特性的影响。从广义上讲，制药材料的机械性能由定义其内部结构的氢键框架定义，特别是H键的强度和方向性在定义相互作用网络和晶体中滑移面的存在方面的作用。

Shariare等人102讨论了估计API机械性能的一些基本预测方法，即基于面间d间距、弹性常数计算和附着能的方法。一般结论是，基于d间距的估计适用于本质上是各向同性的晶体;然而，对于各向异性材料，需要一个更复杂的框架来描述由于滑移面的分子粗糙度以及平面分离能量而导致的横向位移的难易性和阻碍性。Khomane和Bansal103假设，可靠预测机械性能的困难在于大量弱H键相互作用可以发挥的作用。

相反，Shariare等人104和Modi等人69将形态学（即在颗粒工程过程中可以控制的特性）的影响与药物材料的机械性能联系起来。具体来说，Shariare等人104考虑了不同布洛芬形态对断裂机制和关键脆性-韧易的影响，并根据解理面的位置合理化了他们的发现。此外，从后者开始，使用结构框架描述了粉碎后暴露的面的极性或非极性特性，然后通过表面能的实验测量进行验证。Modi等人69侧重于晶体形态对压实性和颗粒间键合强度的影响。在塞来昔布的情况下，这些研究表明，与针状晶体相比，板形态提供了卓越的压实性，并且再次根据晶体和表面化学使观察结果合理化。    

Waknis等人对块状材料的晶体形状和机械性能之间的联系提出了互补的观点。72他们对甲芬那酸与不同晶体形状的粘附行为的研究表明，在涉及长停留时间的压制操作期间，API在压片机上的粘附最终可以通过调整疏水性（较少“粘性”）和亲水性晶体表面的贡献来调节。

虽然人们非常重视晶体形状的作用，主要是因为改进的建模工具的出现，这些工具能够将观察到的行为预测和合理化到迄今为止无法达到的精度水平，但在结晶和其他颗粒工程操作过程中控制其他颗粒特性的重要性也是众所周知的，并且有据可查。例如，已知任何材料的断裂机制都会在临界粒径以下发生变化，该临界粒径与化合物有关，称为临界脆性-延展性转变点。102此外，Shariare等人102通过描述机械性能对相干长度的依赖性，即滑移面之间的有效接触面积，巧妙地定义了缺陷的作用，这实际上是由平面在结构上排序的长度定义的，后者通常受到缺陷的限制并且小于粒径本身。因此，可能产生更高级别缺陷的颗粒工程操作可能会导致材料更容易断裂，因为滑移面的有效尺寸减小。

人脸特异性表面能的预测最早是由Hartman105使用一种基于附着能量计算的方法进行的，该方法仍在更现代的研究中使用，例如，Shariare等人102表面能和附着速率之间的假设联系，由方程4描述：

与_γhkl作为面HKL的面特异性面能，d_hkl相应的晶格间距E_hkl^ATT附着能和Z晶胞中的分子数。

同样，尚未报道同一活性成分的不同固体形式之间的表面能扩展比较;然而，可以使用Hartman提出的方法使用已知的固体形式的卡马西平进行一系列预测。105结果如表3所示。这些计算基于表2中使用公式4报告的附着能量值。

表3.基于方程4预测卡马西平不同固体形式的表面能。CSD是指CambridgeStructuralDatabase中的相应条目    

CSD参考	晶型描述	最主要晶面的预测表面能（kcal/mol/Å）	最不占优势的晶面的预测表面能（kcal/mol/Å）
CBMZPN02	无水晶型3	0.0584/(011)	0.0988/(020)
CBMZPN03	无水晶型2	0.0242/(2-10)	0.0291/(2-21)
CBMZPN12	无水晶型4	0.0430/(200)	0.0469/(111)
CBMZPN16	无水晶型5	0.0384/(002)	0.0274/(102)
FEFNOT03	二水合物	0.0706/(020)	0.0978/(1-1-1)
CRBMZA01	丙酮溶剂化物	0.0752/(001)	0.0327/(11-1)
LOKFIB	异烟酰胺共晶，晶型1	0.0794/(001)	0.0888/(1-11)
LOKFIB01	异烟酰胺共晶，晶型2	0.0371/(011)	0.0522/(101)
XAYGIP	盐酸盐	0.0520/(010)	0.0790/(100)

数据表明，一方面，可以通过不同的固体形式获得不同的表面能，但对于其中一些固体形式，如无水晶型2和4，由形态变化引起的表面能的整体变化非常有限（可能没有实际意义）。而表面能的变化更明显，例如，在两种异烟酰胺多晶型之间。此外，尽管这组数据仅包含有限数量的固体实体，但表面能与固体形式的“类型”之间似乎没有明显的关系，例如，游离物质、水合物、盐或共晶体。

前面部分的重点是了解哪些API物理特性可以通过固态形式选择和颗粒工程来修饰或控制，以帮助设计稳健的工艺，从而获得具有所需性能的药品。这种方法假设在下游药品加工过程中，在放行时测得的API特性不会发生变化。这将是本综述最后一部分的重点。    

药品生产后API的固态形式和颗粒特性：加工过程中发生变化的可能性或药品属性的不适当预测

原料药批次的放行测试通常是原料药最后一次直接表征，尽管可以通过间接测量（如药品效力或溶解度）进一步评估对其质量的影响。表征为预测或建模药品性能提供了信息。这假设API的物理特性不受药品加工的影响。在过去十年中，人们越来越关注药品工艺影响API特性的可能性，这导致药品质量属性在放行时或稳定性方面发生变化。

一个关键的考虑因素是药品加工过程中固体形式发生变化（相变）的可能性。制药文献中记录了许多在药品加工过程中API晶体形状发生变化的情况。106-108要了解这种风险，建议绘制出API在加工过程中暴露的条件范围（例如温度、压力、水活度和成分）。109然后，如果可能的话，通过选择在环境条件和API在制造过程中暴露的环境条件下物理上最稳定的API固体形式，可以显著降低变化的可能性。Govindarajan和Suryanarayanan110回顾了相转化的潜力，并详细总结了药品中形式转化的潜在机制，如图3所示。他们得出的结论是，由于API的浓度可能较低且配方的多组分性质，因此在最终药品中表征API比作为纯API更具挑战性。考虑到这一点，最好在纯API上模拟药品加工步骤，并在固态形式确定过程中评估固态形式变化。6然而，模拟加工过程中的确切环境条件以及药品中辅料-API界面的微环境可能具有挑战性。例如，盐型在加工过程中分解成其原始游离形式的可能性在很大程度上取决于药品中的微环境，因此难以模拟。111元

    

图3过程诱导相变的示意图（改编自Govindarajan和Suryanarayanan110）。

颗粒特性也会受到药品加工的影响，如图4所示。这些效果分为三个关键的API粒子属性，即大小、形状和表面。有时，API属性的更改是设计使然。例如，使用不同的微型润滑剂包衣API被证明可以改善流动性，112但大多数情况下，这些变化是意想不到的，只能通过药品质量属性的变化来检测。用于评估药品中API的分析技术的进步使材料科学家能够对颗粒特性进行定量分析。113元

图4潜在药品过程诱导活性药物成分颗粒属性变化的示意图。

与药品中的API相比，纯API的物理性质发生变化会导致粒径增加或减少。粒径减小是由高能药品加工引起的，导致API断裂或磨损。Gamble等人114提供了一个很好的示例，即使用化学选择性成像系统（MorphologiG3S-ID，MalvernInstruments，Malvern，UK）通过典型的药品过程跟踪API颗粒特性。这项工作证明了加工过程中减小尺寸的潜力。有趣的是，他们表明低剪切混合和共研磨对尺寸没有显着影响，而用于压辊的力进给系统确实会导致可测量的尺寸减小。根据有关下游加工对API颗粒特性影响的文献，预计更高纵横比的颗粒最有可能进行尺寸减小。此外，预计已经经过机械加工（如研磨或微粉化）的API不会轻易进一步缩小。

药品中API表观粒径较大可能是由团聚引起的。然后，这些团聚物作为初级颗粒，影响药品属性，例如含量均匀性59，在某些情况下，还会发生溶解。通常，由于内聚的API特性，这些团聚物存在。115药品中API的表观粒径将是初级粒径、内聚力和通过混合施加的分散能水平的平衡。因此，在混合过程中，通常可以通过增加剪切力来增加解团聚。116在某些情况下，根据在药品中观察到的分散机制设计API粒度测试可能是合适的，以便检测内聚特性以及初级粒度的变化，作为API表征和释放的一部分。    

结晶API的表面特性取决于控制表面官能团的内部结构和形态。因此，由于断裂和粉碎引起的任何形态变化都可能影响表面特性。此外，由高能处理75引起的晶格无序也会导致表面化学的变化。此外，与辅料的密切相互作用可能会导致API表面特性的明显变化。这些可能是通过设计来改善粉末流动和溶出117等属性，也可能是无意的，例如API的过度润滑导致溶出不良。107

总体而言，有许多例子表明，与API测量相比，药品中API的表观颗粒特性的意外变化或差异会导致药品性能出现不可预测的问题。因此，如果API的表观尺寸、形状或表面特性可能对药品性能至关重要，那么通过药品工艺跟踪这些特性以帮助API和药品工艺设计非常重要。

结论

有大量文献有助于将固体形式和颗粒特性转化为药品性能。应在材料科学四面体的背景下考虑固体形式的选择及其影响颗粒特性的可能性（图5）。19四面体概念考虑了结构、特性和最终产品性能之间的联系。在这篇综述的背景下，固体形式选择提供了结构，然后将其与颗粒工程相结合以提供属性。为提供符合药品要求的API而应用固体形式与颗粒特性的平衡将取决于具体情况。然而，一般来说，可以认为形式与粒子影响的预期关系如图1所示。总的来说，这个原理图旨在得出以下结论。首先，在医药产品开发过程中考虑的大部分或全部关键药品属性只能与五种API物理特性相关联，而这五种物理特性又密切相关。其次，晶体的各向异性和表面化学差异作为API晶体形状的函数，在确定药品属性（例如可压片性、细颗粒量和溶出）方面起着关键作用。最后，这些物理特性与API的内部结构相关联（在选择固态形式时设置），并通过颗粒工程进行控制，内部结构代表可通过颗粒工程调制的可实现特性的画布。    

图5材料科学四面体。19

有成熟的模型可以根据API特性（例如与颗粒大小、形状和溶解度相关的溶出度）来预测产品性能。进一步开发这些模型，以便它们与API结构相关联，将有助于将固体形式和颗粒工程更多地集成到产品设计中。固态化学稳定性尤其带来了巨大的挑战，但可能在药品开发过程中节省时间和成本方面提供最大的回报。

与通过配方或工艺修复处理API问题的选项相比，API特性选择（形式和颗粒）为实现药品的最简单开发提供了重要的设计选项。真正的整体药品开发战略应侧重于将固态形式选择、颗粒工程和配方设计联系起来，以利用机会实现更简单的制造操作，并防止由于不完全了解API特性对药品性能、加工和稳定性的影响而导致失败。随着对API晶体结构与其特性之间联系的理解的提高，固态形式选择与药品设计的整合将进一步加强。如果API的特性对药品的整体性能至关重要，则应注意在药品加工步骤中适当维护它们。