非无菌产品微生物限度检验频率的制定

2025-01-10

对于药典中制剂通则项下有微生物限度要求的制剂，微生物限度为必检项目；对于只有原则性要求的制剂(如部分化学药品的丸剂、口服片剂、胶囊剂、颗粒剂)，应对其被微生物污染的风险进行评估。

一、制剂产品

对于药典中制剂通则项下有微生物限度要求的制剂，微生物限度为必检项目；对于只有原则性要求的制剂(如部分化学药品的丸剂、口服片剂、胶囊剂、颗粒剂)，应对其被微生物污染的风险进行评估。在保证产品对患者安全的前提下，通过回顾性验证或在线验证积累的微生物污染数据表明每批均符合微生物限度标准的要求，那么可不进行批批检验，但必须保证每批最终产品均符合微生物限度标准规定。上述固体制剂若因制剂本身及工艺的原因导致产品易受微生物污染，应在品种项下列出微生物限度检查项及标准。

下面推荐一种基于风险管理，建立非无菌产品微生物检验频次的方法。即参照ICHQ6A 附录判断图8：非无菌制剂的微生物检查，首先对产品受微生物污染的风险程度进行评估，再根据风险高低程度，制定微生物检验策略。

风险评估可以借鉴但并不局限于以下几个方面：

●产品中是否含有抗微生物的成分或本身是否有抗微生物能力?

●微生物是否容易在产品中存活或生长?

如制剂为干剂型，即使药品中含有微生物，那么微生物也不易繁殖；如制剂为湿剂型(液体制剂或半固体制剂如乳膏、糖浆剂等),药品中有微生物时就容易繁殖滋长；

USP<1112>“水活度测定在非无菌药品中的应用”中也有类似的论述，微生物生长有最低的水分活度要求，低于此要求的微生物将不能生长。据此可通过对产品水活度的检验来综合评估产品中微生物增殖的风险高低。

●生产工艺中是否能减少或控制微生物生长?

综合原辅料微生物负载水平、生产工艺步骤、洁净区微生物监测结果、清洁验证微生物检验结果等方面，评估生产工艺是否能有效控制产品受微生物污染。

●产品的微生物污染水平

通过对一定批次的产品进行每批微生物检验，得到该产品实际的微生物负载水平。

二、原料

不是所有原辅料的微生物试验都需要每批进行检验。根据ICHQ6A 附录判断图6：原料和辅料的微生物检查，制定原料微生物检验频次的策略。由此可以看出检验及检验频次的制定主要基于原料和辅料受污染的风险高低。其风险评估的思路与制剂产品一致，主要考虑生产工艺步骤是否能减少或控制微生物以及微生物是否容易在原料产品中存活或生长。另外，对于原料生产企业来说，其原料产品的微生物检验策略的制定还需要考虑制剂剂型的需求。

三、实例：某口服制剂产品微生物检验频次的建立

某制药厂生产一种口服片剂的新品种，欲建立其微生物检验的检验频次。由于是新产品，缺乏足够的数据来评估其受污染的风险水平。所以该企业决定对该品种的微生物检验进行每批检验。完成一定批次的产品微生物检验后，再进行风险评估。