一、流化床制粒流程

常规的流化床制粒流程包括干粉混合、湿法制粒、干燥步骤组成。

干粉混合：通过热气流使物料流化，实现粉末均匀混合。关键控制点主要包括进风温度、气流速度、混合时间。

湿法制粒：喷入黏合剂溶液，液滴与粉末碰撞粘结成颗粒。关键控制点主要包括喷雾速率、雾化压力、黏合剂浓度。

干燥：持续通入热风蒸发水分，直至颗粒达到预定温度或含水量（通常<3%）。关键控制点主要包括物料温度、露点控制、干燥时间（一般颗粒中的水分与物料温度具有良好的相关性）。

二、流化床制粒喷雾方式

根据喷入黏合剂方式的不同，可分为顶端喷雾制粒、底端喷雾制粒和切向喷雾制粒，其中顶端喷雾制粒最常用。

顶端喷雾：液滴自上而下喷洒，与上升气流形成逆流接触。该喷雾方式制得的颗粒具有多孔性、易分散性、可压缩性强等特点，是最常的用喷雾方式，主要适用于速释制剂。

底端喷雾：喷嘴位于流化床底部，液滴随气流上升。该喷雾方式形成的液滴分布均匀，可减少颗粒结块风险。主要应用于微丸包衣或层积上药。

切向喷雾：喷嘴沿流化床壁切线方向喷雾，形成旋转流场。该喷雾方式可提高颗粒球形度，减少细粉产生。主要应用于 高密度颗粒或缓释微丸制备。

三、流化床制粒关键参数

1、处方变量

颗粒的大小取决于处方的组成，黏合剂是制粒工艺的重要组成部分。

1）黏合剂类型：HPC/PVP类形成柔性黏结，颗粒强度高；预胶化淀粉类成本较低，但流动性较差。 根据目标颗粒特性（强度、崩解性）选择合适的黏合剂。

2）黏合剂浓度：黏合剂浓度一般为2～5%。浓度越高，则颗粒粒径越大、颗粒密度也越大，但干燥时间可能较长；浓度越低，颗粒的细粉多，流动性差。一般通过预实验确定最佳浓度。

3）黏合剂加入方式：直接加入粉末，制得的颗粒大且密实；喷雾溶液加入，制得的颗粒均匀、多孔。 制备速释颗粒时常选喷雾加入方式，制备高密度颗粒时可采用直接粉末加入方式。

2、关键工艺参数

进气温度和进风量，在混合、制粒和干燥的不同阶段，可能需要进行调整。喷雾速率和雾滴大小显著影响湿法制粒过程、颗粒大小和粒径分布。雾化气流影响液滴的大小，宽泛的喷雾方式可导致空气与液体混合不完全，致使雾滴变大。

1）进风温度：进风温度越高，干燥速率越快，但可能引起黏合剂过早固化（喷雾阶段一般≤60℃）。例如：喷雾阶段进风温度40-50℃，干燥阶段进风温度60-70℃。

2）进风量：进风风量越大，流化剧烈，颗粒碰撞频率越高，可能导致细粉率增加。可根据物料密度调整（通常0.8-1.5 m³/min）。

3）喷雾速率：喷雾速率越高，液滴大，颗粒生长快，但易结块；喷雾速率越低，颗粒细粉多，耗时增加。应匹配黏合剂雾化能力。

4）雾滴大小：雾滴越小（<50μm），润湿更均匀，颗粒更细小；雾滴越大（>100 μm），容易局部过湿，形成大颗粒。应 调节雾化气压（0.5-2 bar）或喷嘴孔径。

5）雾化气流：雾化气流越大，雾滴越小，但可能干扰流化状态。应平衡雾化效果与流化稳定性（如气压1-1.5 bar）。

四、关键工艺参数放大基本原则

1. 关键放大目标

颗粒特性一致性：确保放大后的颗粒粒径分布、密度、孔隙率及流动性与小试批次一致。

干燥效率匹配：维持干燥时间与颗粒含水量的等效性，避免过度干燥或残留水分。

工艺稳健性：在设备规模变化时，抵抗参数波动对颗粒质量的影响。

2. 关键放大原则

2.1 雾滴大小恒定原则

雾滴大小（D）直接影响颗粒生长动力学，需通过控制雾化压力和喷嘴孔径保持实验室与生产设备的雾滴尺寸一致。

D∝(喷雾速率/雾化压力)^0.5

优化步骤：

1）确定放大雾化压力：通过计算放大生产用设备的雾化压力（P生产），使放大生产产生的雾滴大小与小试保持一致：

P生产= P小试×(Q生产/Q小试)^2

式中，Q为喷雾速率，需按体积比例放大。

2）选择喷嘴孔径：根据喷雾速率和压力调整，确保雾化均匀性。

2.2 流化床湿度等效原则

流化床湿度（由进风露点与喷雾速率共同决定）是颗粒生长的驱动力。放大时需保持单位物料体积的湿度输入速率一致。

Q喷雾/V物料=恒定值

优化步骤：

1）按体积比例计算放大喷雾速率，Q生产=Q小试×（V生产/V小试） 

2）调节进风露点（通过加湿/除湿系统）补偿设备热力学差异。

2.3 干燥效率一致性原则

干燥速率取决于进风温度、气流速度与物料比表面积。放大时需保持单位质量的能量输入（Q干燥/m）一致。

（T进风×F风量）/m =恒定值

式中：T为进风温度，F为风量，m为物料质量。

优化步骤：

1）提高进风温度：补偿大设备表面积热损失；

2）优化风量分布：通过多孔板设计或分区控制，避免局部过热/过湿。

2.4 流化动力学相似性原则

维持流化状态相似性，确保颗粒碰撞频率与剪切力等效。常用无量纲数为雷诺数（Re）：

Re=（ρ气⋅u气⋅d床）/μ气

式中：u气为气流速度，d床为流化床直径。

优化步骤：

1）按几何比例（床径比）调整气流速度；

2）监测流化床压降（ΔP），确保与小试趋势一致。

2.5工艺参数放大案例

五、流化床制粒常见问题

颗粒结块：喷雾速率过快或雾滴过大。通过降低喷雾速率，提高雾化气压，减小雾滴尺寸。

细粉过多：黏合剂浓度不足或喷雾不均。通过增加黏合剂浓度，优化喷嘴布局或流化速度。

干燥时间过长：进风温度过低或湿度偏高。通过提高进风温度，降低空气露点（使用除湿系统）。

颗粒密度不均：流化状态不稳定或喷雾覆盖差。通过调整进风量分布，采用多喷嘴对称喷雾。

六、小结

流化床制粒的工艺性能取决于处方设计与过程参数的协同优化。通过科学选择喷雾方式（如顶端喷雾用于多孔颗粒）、精确控制黏合剂浓度与雾化条件，并结合PAT技术实现实时监控，可显著提升颗粒质量与工艺稳健性。最终目标是在效率与质量间取得平衡，满足不同制剂需求（如速释、缓释或包衣）。

流化床制粒工艺放大的核心在于，雾滴大小恒定（可通过雾化压力与喷嘴设计控制颗粒生长动力学），湿度与干燥效率匹配（可通过平衡喷雾速率、进风条件与传热传质），流化状态相似（可基于雷诺数调整气流速度与床层几何）。实际放大需结合阶梯实验（逐步增加批量）与模型预测（如CFD模拟流场分布），最终通过多批次验证确保工艺稳健性。