1 引言

从科学实验室到临床应用，商业水凝胶在生物技术进步领域中引起了广泛关注。水凝胶（Hydrogels）一词最早由Van Bemmelen在1894年提出，随后在1960年，Lim和Wichterle展示了由聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)组成的水凝胶在眼球摘除术后填充物、隐形眼镜、药物载体和动脉制造中的潜在应用。随着研究人员深入探索这些亲水网络的卓越特性，水凝胶在多种生物应用中的革命性潜力日益显现。

水凝胶是由亲水聚合物构成的复杂三维网络结构，能够吸收并保留大量生物液体或水，同时保持其结构完整性。这种平衡依赖于多种因素，例如聚合物类型的选择、pH变化的响应、交联密度以及在生物环境中的行为。功能性聚合物凝胶因其亲水性官能团和聚合物链之间的交联而具有肿胀能力。亲水性官能团（如硫酸基、羧酸基、羟基和酰胺基）使水凝胶能够保留水分并展现肿胀行为。

水凝胶具有显著的多功能性，因其独特的结构和在不同使用条件下的兼容性而被广泛应用于多个领域。水凝胶因其柔韧性、柔软性、无毒性、生物相容性和生物降解性等功能特性，表现出出色的仿生性能，从而在生物医学、制药和其他生物医学应用中具有广泛用途。水凝胶的特定物理特性引发了对其在药物递送应用中潜在用途的广泛研究。这些生物相容性水凝胶具有非常有利的物理特性，如弹性，能够为封装的实体提供控制释放和长期保护。水凝胶的多孔结构可以通过控制凝胶基质中的交联密度和水凝胶在外部水环境中的亲和力轻松调整。药物分子在肿胀水凝胶中的快速扩散（涉及药物捕获和释放）使得交联聚合物网络在水合或脱水状态下可作为多种给药途径（如阴道、眼部、口服、颊部和注射）的有效药物载体。

近年来，水凝胶在药物递送系统中的应用显著增加。2019年水凝胶市场的估值为221亿美元，预计到2027年将达到314亿美元，2020年至2027年的年复合增长率预计为6.7%。水凝胶产品使用量的增加是未来几年水凝胶市场扩张的重要推动因素。商业水凝胶可用于多种药物递送应用，包括通过注射途径的局部给药、用于口服给药的刺激响应性水凝胶以及具有控制释放特性的经皮贴剂。

多年来，水凝胶的研究持续进行，开发出在药物递送系统中具有多种应用的产品。如今，治疗药物被装载到聚合物基载体中，药物分子的递送和释放成为许多医疗领域的热门研究课题。这些载体能够将药物运输到特定目标位置。本文将讨论用于药物递送的各种商业水凝胶产品，重点关注不同的给药途径，包括注射、口服、颊部、眼部、阴道和经皮途径。每部分包含一个表格，概述市场上的产品、制造商及其主要成分。

2 水凝胶产品的分类

水凝胶是由亲水聚合物链交联形成的网络，能够吸收其重量70%-99%的水，可用于配制不稳定和亲水药物的半固体递送系统。水凝胶可以根据多种方式进行分类（见图2）。根据来源，水凝胶可分为：天然水凝胶，具有生物降解性和生物相容性；合成水凝胶，无毒且兼容；以及结合合成和天然聚合物的杂合水凝胶，适用于生物医学应用。根据合成途径，水凝胶可分为均聚物、共聚物和多聚物。水凝胶根据结合基团的电荷特性可分为阳离子、阴离子、两性或电中性。水凝胶作为复杂的聚合物结构，可以对多种外部刺激（如pH、温度、电磁辐射、离子强度等）表现出肿胀行为。聚合物链的肿胀是由于亲水和极性基团的水合作用引起的。极性部分扩展，暴露出的疏水基团与水分子相互作用，聚合物网络通过渗透力吸收更多水，导致无限稀释。根据交联类型，水凝胶可分为化学交联网络（具有永久性连接）和物理网络（通过聚合物链缠结或物理相互作用形成临时连接）。从水凝胶在制药应用的初步研究开始，已经设计出多种药物递送系统，以延长治疗效果并实现特定组织或器官的靶向递送。根据控制药物释放的机制，水凝胶分为四类：1）肿胀控制型，2）扩散控制型，3）化学控制型，4）环境响应型。

3 药物递送商业产品

3.1 注射药物递送产品

近年来，与传统凝胶相比，注射水凝胶备受关注。这主要得益于其微创性手术方式和实时改变形状的能力。注射水凝胶可以通过微创程序植入，显著减轻患者的不适和疼痛，缩短愈合时间。此外，这种方法成本效益高，适用于难以到达的组织部位。多功能注射水凝胶可用于治疗癌症、糖尿病和基因疗法，通过有效递送多种药物和其他物质（包括蛋白质）。注射水凝胶主要通过化学或物理交联合成。

通过非共价次级力开发的物理交联水凝胶更适合持续递送系统。相比之下，通过化学交联创建的注射水凝胶具有优越的长期稳定性和机械性能，但可能因有毒交联剂引发不良反应。新型水凝胶（如双交联水凝胶、纳米复合水凝胶和滑环水凝胶）被开发以增强机械性能。

温度响应性水凝胶作为物理凝胶具有吸引力，因为它们可以根据特定用途进行定制。这些材料具有生物相容性的原位凝胶化过程，可用于掺入细胞、生物活性化合物甚至复杂的3D结构。水凝胶在局部治疗方面已被广泛研究，但由于其复杂的递送系统、大规模生产的困难、临床试验失败和相关副作用，商业化的产品较少。表1列出了几种商业产品。

3.2 口服药物递送产品

口服途径因其多种优势而成为流行的药物递送方法，包括持续和控制药物释放、给药方便、固体配方的可行性以及高患者依从性。胃肠道（GIT）的复杂结构和功能显著影响口服剂型的释放、溶解和吸收。这主要归因于酶含量、胆盐、酸度和胃肠道黏膜吸收表面等因素。智能口服递送系统中的水凝胶用于疏水性生物分子的递送，促进药物在复杂胃肠道中的特定部位分散。传统方法面临上皮膜渗透性有限和药物变性等障碍。刺激响应性水凝胶在口服递送中至关重要，因为它们可以响应环境变化。这些水凝胶可通过多种物理和化学刺激触发，如pH、光、离子强度、溶剂组成、温度和电场。

药物递送系统可设计为以可控和可预测的方式向特定器官给药。在胃肠道的复杂环境中，水凝胶通过利用基本的生理变化来保护治疗剂并实现靶向递送。研究了在体内不同pH范围内（包括口腔、肠道、胃和牙周）的控制释放系统。水凝胶在胰岛素口服递送的潜在应用中被广泛研究，试图解决胰岛素注射给药的挑战。然而，尽管该领域取得了许多进展，进展仍然有限，目前尚无用于人类的商业化成功的口服胰岛素产品。藻酸盐、羟丙基纤维素、大豆蛋白、果胶和醋酸纤维素等生物聚合物在胃肠道药物递送领域中受到广泛研究。研究人员正在开发利用水凝胶材料实现成本效益高且高效的药物递送方法。多种水凝胶系统通过利用口服给药过程中出现的各种机制实现控制药物释放。尽管口服药物递送面临挑战，这些系统已成功设计以解决这些障碍。表2列出了一些商业产品示例。

3.3 颊部药物递送产品

颊部黏膜具有高可及性、广泛的平滑肌区域和相对静态的黏膜特性，使其成为给药保留剂型的理想部位。内颈静脉绕过肝脏首过代谢过程，使药物直接进入全身循环，从而提高生物利用度。其他优势包括最小的酶活性、与仅引起轻微和可逆黏膜损伤或刺激的药物或辅料的兼容性、无痛给药以及方便的药物撤回。颊部给药为药物进入全身循环提供了一种可行的替代方法。在一项研究中，模仿贻贝的含聚多巴胺（DOPA）纳米粒子的黏膜粘附膜在跨越黏膜屏障的药物运输、提高药物生物利用度和治疗口腔黏膜炎模型的疗效方面显示出显著优势。PVA-DOPA聚合物的合成涉及使用贻贝粘附蛋白DOPA改性聚乙烯醇（PVA）。随后，将不同的PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）纳米粒子整合到PVA-DOPA膜中，创建了一个含有地塞米松（Dex）的组合颊部药物递送系统，称为PVA-DOPA@NPs-Dex膜。纳米粒子从膜中缓慢释放，穿过黏液层并通过上皮层，从而实现持续的药物释放并提高口腔黏膜炎治疗的疗效。

市场上可用的各种商业颊部药物给药剂型包括颊部片剂、喷雾剂、黏膜粘附制剂、舌下含片、口香糖、薄膜和溶液。颊部药物递送存在多种缺点。首先，颊部黏膜作为屏障可能限制某些药物的渗透性。其次，唾液的存在可能稀释药物，从而影响其吸收。最后，口腔环境因食物摄入和其他日常活动而具有可变性。为应对这一挑战，可采用多种策略进行颊部药物递送，包括物理渗透增强剂（如离子电渗透）、化学渗透增强剂（如表面活性剂）以及配方技术（如聚合物和黏膜粘附剂型）。水凝胶的生物粘附特性显著影响其递送方法的选择。当水凝胶对上皮具有高粘附性时，可以延长系统在目标部位的保留时间，递送足够的药物剂量以达到预期的治疗效果。这对于颊部递送尤为重要。特定聚合物，如聚丙烯酸和壳聚糖，已被观察到具有黏膜粘附特性。聚丙烯酸可与黏膜形成氢键，而带正电荷的壳聚糖可与带负电荷的组织和细胞表面进行静电相互作用。水凝胶载体在药物递送中的释放速率可根据水合状态进行控制。水合水平决定了水凝胶的肿胀能力。在药物递送领域，多种基于材料的水凝胶已被商业化应用。常用的水凝胶包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。表3列出了一些商业产品。

3.4 眼部药物递送产品

人眼是一个复杂的球形器官，解剖学上可分为前段和后段两个部分。眼部药物给向前段时会遇到动态和静态屏障的挑战。主要屏障包括血-房水屏障、角膜上皮、角膜基质、淋巴流、结膜血流和泪液引流。这些因素在眼部疗法的配方和开发中起着关键作用。药物与眼表组织的接触时间短暂，通常持续1至2分钟，这是由于泪液的持续生成（每分钟0.5至2.2微升）以及泪液的更新。水凝胶能够有效抵抗泪液的快速眨眼和冲刷作用，从而延长药物在眼表上的存在时间。这种延长的药物驻留时间有助于增强药物在黏膜表面的局部治疗作用或更深入地渗透到眼部组织中。水凝胶可以延长药物在眼表上的存在时间，并在眼内组织（包括玻璃体腔和房水）中维持控制药物释放。水凝胶的多功能性和可修改性使其成为眼部药物递送的理想选择，因为它们可以根据特定功能和环境进行设计。水凝胶通过提高溶液粘度促进药物在眼表上的保留，增强其在水或水性溶剂中的肿胀。研究表明，壳聚糖、羟丙基纤维素、葡聚糖、羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸衍生物（包括聚卡波非和卡波姆934）是最适合眼部药物给药的生物粘附聚合物。表4列出了几种商业产品。

3.5 阴道药物递送产品

阴道是一个重要的生殖器官，由7.5厘米长的肌肉管道组成，位于尿道、直肠和膀胱之间。阴道膜由三层组成，包括肌肉层、上皮层和外膜。阴道上皮的厚度取决于年龄、激素活动和生命阶段等因素。子宫动脉的阴道分支负责为阴道提供血液循环。阴道给药途径因其丰富的血流、避免首过效应以及对多种药理化合物（包括肽类和蛋白质）的高渗透性而被认为具有显著优势。多种药理组分，包括抗菌剂、催产素、性激素和杀精剂，已通过阴道黏膜给药。这些药物大多用于局部治疗，少数药物可达到足以产生全身效应的血清浓度。阴道药物递送方法使用天然或合成聚合物促进药物与目标部位的相互作用，并实现控制、可重复和可预测的药物释放。目前正在使用或研究多种系统。术语“黏膜粘附”指生物来源物质通过界面力与黏膜表面长时间结合。黏膜粘附系统能够调节药物从阴道释放的速率并延长其驻留时间。生物粘附可以增强剂型在不同给药途径中的接触水平并延长驻留时间。这些制剂可能包含药物物质或与保湿剂结合使用，作为管理阴道干燥的手段。多种生物粘附聚合物被评估用于建立阴道递送系统，包括海藻酸钠、聚卡波非、瓜尔胶、黄原胶、卡波普、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。黏膜粘附阴道药物递送系统包括凝胶、片剂、薄膜、乳液型系统和栓剂，但凝胶是当前使用的主要黏膜粘附阴道药物递送方法。阴道制剂以其制造简单、舒适性和与阴道黏膜建立亲密接触的功效为特征。这些化合物含有大量水并具有流变特性，因此在阴道干燥的情况下具有保湿和润滑效果。黏膜粘附聚合物的使用已被证明可以增强接触时间、减少制剂损失并延长治疗效果。表5提供了当前市场上可用的几种专有阴道配方的全面概述。

3.6 经皮药物递送产品

皮肤是人体最大且最外部的器官，覆盖约1.8平方米的表面积，约占平均个体体重的20%。利用皮肤作为药物递送途径具有多种优势，例如持续释放、更高的依从性和比口服和注射给药更低的副作用发生率。经皮递送方法因其大表面积、最小的酶依赖降解潜力以及较长的应用时间而被认为是理想的。角质层作为皮肤的初始屏障，对活性物质的经皮给药构成了重要挑战。这一屏障限制了药物吸收并限制了可有效给药的药物范围。聚合物在皮肤制剂的配方中具有重要意义，因为它们作为活性成分递送到所需应用部位或目标器官的基质。这一复杂系统区分了活性成分和非活性成分，实现了预期效果。聚合物具有多种应用，作为凝胶系统的胶凝剂、乳液和霜剂中的稠度辅料、贴剂中的基质材料以及经皮系统中的皮肤粘合剂。其广泛的应用使其在多种皮肤制剂配方中具有重要价值。来源于亲水聚合物的水凝胶因其能够容纳大量水而具有良好的药物递送特性，从而增强皮肤弹性和保湿性。基于水凝胶的贴剂能够以可控方式在特定时间内递送药物，与传统方法相比更具优势。此外，这些系统具有快速包装和运输的优势，同时能够将药物特异性地递送到目标部位。

东莨菪碱贴剂作为首个上市的经皮递送贴剂，为预防晕动病提供了一种革命性方法。经皮贴剂有多种类型，如单层、多层、储库型、基质型和蒸汽贴剂。单层贴剂的粘合层包含并释放药物。多层贴剂由两个不同的层组成，用于即时和控制药物释放，由膜有效分离。储库型经皮系统包括不同的层，包括药物层和含有药物悬浮液或溶液的液体腔，由粘合层分隔。其释放速率遵循零级动力学。基质系统由部分重叠的粘合层和含有药物溶液或悬浮液的半固体基质组成。新型蒸汽贴剂设计为连续释放精油超过6小时，主要用于缓解鼻塞和改善睡眠质量。水凝胶用于贴剂或霜剂的经皮递送，通过促进皮肤水合作用有效增强药物渗透。此外，水凝胶非常适合局部应用。此外，还研究了其在提高脂质体、胶束和纳米粒等经皮递送系统的稳定性和效能方面的潜力。表6列出了用于药物递送的商业经皮水凝胶示例。

4 优势与劣势

水凝胶为生物医学应用（特别是药物递送）提供了多种优势，使其成为理想选择。这些优势包括持续作用、减少给药剂量、易于修改、减少副作用、药物靶向特定部位的能力以及对刺激的响应能力。然而，水凝胶也存在一些缺点，包括缺氧、脱水、机械强度有限、操作难度大和成本高。

氧气是细胞生物体存在的重要因素。某些水凝胶可能引发缺氧状态，即缺乏氧气。这种现象可视为水凝胶在治疗应用中的限制或优势。周围组织中的缺氧诱导水凝胶可以刺激血管侵入并激活缺氧调节途径，以促进新生血管化中的组织再生。水凝胶使用的一个缺点是脱水，这可能导致其硬化和锁定其动态行为。这种现象在热响应水凝胶达到低临界溶液温度（LCST）后可以观察到，并可视为其治疗应用的限制因素。水凝胶由于高溶液含量和链间低摩擦而具有较低的机械强度。通过设计复合结构（如在水凝胶结构中整合二氧化硅）已解决这一问题。总体而言，水凝胶在药物递送领域的优势超过了其劣势。考虑到积极因素，水凝胶在药物递送中的商业应用前景广阔。

 5 结论与未来展望

药物载体代表了医学科学中的革命性递送系统。众多研究显示了用于载体合成的各种聚合物。其中，基于水凝胶的系统因其成本效益高、易于生产以及携带多种药物类型的卓越能力而备受关注。利用交联聚合物网络增强治疗效果为药物递送应用提供了一种新颖的方式。尽管水凝胶在药物递送领域具有众多能力和优势，但仍需进一步研究和开发，以高效且快速地将更多基于水凝胶的配方引入市场。水凝胶的新特性将继续在药物递送中发挥关键作用，并推动多种药物、肽类、蛋白质和递送系统的发展。

基于不同给药途径的商业水凝胶药物递送产品代表了一个快速增长的市场，具有巨大的潜力。水凝胶的持续研究和开发为未来提供了有前景的前景。药物递送和基于聚合物的载体系统的进步将促进治疗药物向体内特定部位的靶向和高效运输。持续的研究、技术创新和协作努力将充分实现水凝胶药物递送在改善治疗效果方面的潜力。