国内三抗药物的开发现状

2025-05-13

国内三抗研发已从跟随转向创新，靶点组合、技术平台与临床推进速度全球领先。

一、国内三抗研发核心进展

1.临床管线突破

先声药业：SIM0500（GPRC5D/BCMA/CD3三抗）在中美同步开展临床试验，用于复发/难治性多发性骨髓瘤，临床前数据显示停药后肿瘤无复发，疗效优于双抗。

信达生物：IBI3003（全球首款GPRC5D/BCMA/CD3三抗）进入I期临床，靶向多发性骨髓瘤双抗原逃逸机制，ORR（客观缓解率）达63%。

嘉和生物：GB263T（EGFR/c-Met双表位三抗）针对非小细胞肺癌，临床前穿透实体瘤能力提升3倍，I/II期数据显示疾病控制率（DCR）达88%。

2.技术平台创新

惠和生物：基于CD28共刺激信号的CC312（CD19/CD3/CD28三抗）获FDA默示许可，国内首个进入临床的共刺激型三抗，用于B细胞淋巴瘤。

道尔生物：HTS-VHHBody平台开发DR30206（PD-L1/VEGF/TGF-β三抗），全球首创实体瘤免疫微环境调控疗法，I期临床显示耐受性良好。

百利药业：GNC四抗平台（如GNC-038靶向PD-L1/CD3/4-1BB/CD19）通过对称结构设计，四抗药物临床数据初步显示CRS风险降低50%。

二、靶点组合与适应症布局

1.血液瘤主导

BCMA/GPRC5D/CD3：天广实MBS314、先声SIM0500、信达IBI3003聚焦多发性骨髓瘤，覆盖抗原异质性逃逸。

CD19/CD20/CD3：恩沐生物/博锐生物CMG1A46（BR110）针对B细胞淋巴瘤，解决CD19/CD20单靶点耐药问题，临床前双阳性细胞清除率提升17倍。

2.实体瘤突破

EGFR/c-Met：嘉和GB263T通过双c-Met表位设计抑制耐药突变，联合奥希替尼治疗EGFR 20ins NSCLC的ORR达35%。

PD-L1/4-1BB/HSA：基石药业NM21-1480（引进Numab技术）激活“冷肿瘤”免疫活性，II期实体瘤数据DCR达75%。

三、技术平台与生产优化

1.模块化设计

TriTAC™本土化：百济神州引进Harpoon的TriTAC-XR技术，开发BCMA/CD3/HSA三抗，半衰期延长至10天，皮下注射降低CRS风险。

前药技术：启愈生物ProTriTAC平台（如EPCAM三抗）通过肿瘤微环境酶切激活，肿瘤内药物浓度较血液高100倍。

2.生产挑战

错配控制：康方生物采用共同轻链技术（AK112平台）生产PD-1/VEGF双抗衍生三抗，错配率<5%。

纯化工艺：药明生物开发离子交换-疏水层析联用技术，三抗单体纯度提升至98%。

四、合作与国际化

1.跨国合作

先声药业 & 艾伯维：共同开发SIM0500，首付款1.2亿美元，总交易额超15亿美元，加速全球化布局。

天境生物 & 赛诺菲：引进ANKET平台开发CD16/NKp46双靶点三抗，国内权益聚焦实体瘤。

2.License-out

信达生物：IBI3003海外权益授权给BMS，首付款8000万美元，里程碑金额超10亿美元。

百济神州：TriTAC-XR技术反向授权至欧洲，用于开发PSMA/CD3/HSA三抗。

五、挑战与未来趋势

1.安全性瓶颈

CRS控制：采用皮下注射（如基石NM21-1480）或缓释剂型（TriTAC-XR），CRS发生率从30%降至<10%。

靶点毒性：避开CD28等高风险共刺激靶点，转向4-1BB/ICOS等可控通路。

2.联合疗法探索

三抗+ADC：嘉和GB263T联合HER2-ADC治疗胃癌，临床前协同效应提升肿瘤杀伤5倍。

三抗+CAR-T：科济药业BCMA-CAR-T联合SIM0500，拟攻克多发性骨髓瘤微环境耐药。

3.AI驱动设计

Linker优化：晶泰科技AI预测酶切位点（如MMP-2敏感Linker），提升前药激活效率。

表位筛选：深势科技分子动力学模拟平台，优化三抗空间构象避免聚集。

六、总结

国内三抗研发已从跟随转向创新，靶点组合、技术平台与临床推进速度全球领先。未来3-5年，随着先声、信达等头部企业关键III期数据读出，三抗有望成为肿瘤免疫治疗的新支柱，同时需持续优化安全性与生产工艺以应对国际化竞争。

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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