培养基模拟灌装常见缺陷

2025-01-09

培养基模拟灌装的缺陷分享解读

一、模拟灌装试验范围

1、无菌分装间有2台分装机且日常生产同时使用，但培养基模拟灌装试验仅在其中1台进行。

解读：这里需要注意，说的是日常生产2台灌装机同时使用，所以模拟灌装时也要同时模拟，目的就是要看同时生产时，人员操作、最大人数、气流影响等对试验结果的影响。

2、小容量注射剂灭菌工艺参数为100℃/30分钟，F0值小于8，但未进行培养基模拟灌装试验。

解读：F0值＜8，应该是无菌生产工艺，就需要做培养基模拟灌装。这种应该很少出现了，除非是企业之前没有非最终灭菌生产工艺的经验。

3、未根据产品规格、生产规模等情况进行培养基模拟灌装试验且未进行说明。如小容量注射剂车间灌装工序的产品规格为2ml、5ml和10ml，但仅进行了2ml规格培养基模拟灌装试验。

解读：这种情况通常在受托生产企业比较常见。受托生产企业生产的规格比较多，企业做模拟灌装只会做其中1个规格，通常还是自己生产品种的规格，因为要先确保自有产品被检查时别被挑毛病。通常企业都会做风险评估，确定做哪个规格的。当然也有没有任何说明，直接选择了其中1个。评估的角度有很多，比如灌装后西林瓶剩余体积，认为剩余体积约大，空气进入越多，风险越大；也有考虑灌装时间长，西林瓶敞口时间长，风险更大；还有从生产量出发，选常年生产的规格。所以有可能不同角度出发，选择就不一样，有选择2ml、也有选择10ml。

个人建议，可以风险评估确定一个规定，但是也需要考虑每2、3年把其他规格也覆盖一下，这样更有说服力。

4、无菌工艺模拟试验部分操作未进行模拟，如在生物安全柜中溶液配制及过滤操作。

解读：这种问题常见于全程无菌生产工艺，也就是从最初的细胞复苏、菌种复苏开始就开始无菌操作，所以无菌模拟要进行全程模拟。这也是我上一篇文章说的，无菌工艺模拟≠模拟灌装。跟今天的主题稍微有些出入。

二、培养基方面

1、未选择合适的培养基。

未在试验前完成培养基的促生产长性能试验。
培养基促生长试验不符合要求。如未使用规定的菌株进行试验。

解读：《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》中6.3.3.1应考虑在无菌工艺模拟试验开始前及14天培养后按照现行中国药典方法对培养基进行促生长试验。

6.3.3.2根据所选择的培养基，按照中国药典要求进行促生长能力试验使用的菌种包括：白色念珠菌（CMCC98001）、黑曲霉（CMCC98003）、枯草芽孢杆菌（CMCC63501）、金黄色葡萄球菌（CMCC26003）、铜绿假单胞菌（CMCC10104）和生孢梭菌（CMCC64941）（必要时）等。除标准菌株之外，还可考虑加入环境监测和无菌检查中发现的典型微生物。促生长试验接种量应小于100CFU，按照中国药典要求培养，以证明培养基能够支持微生物的生长。

2、未明确培养基配制温度、除菌过滤器类别、配制后存放时限、存放条件等参数，或未按规定进行培养基配制、保存。

解读：培养基的配制和保存对试验成功和试验效力有非常大的影响。但很多企业关注不够。
3、培养基灭菌时间和温度比培养基生产商规定的时间长、温度高。

解读：这条是担心灭菌温度时间不合适，可能改变培养基的性能。

三、模拟灌装介质

1、模拟灌装所用介质，没有评估其对微生物的抑菌影响。

解读：应根据剂型特点、生产工艺及设备选择适当的模拟介质。模拟介质的流动性应类似于被模拟产品，易于进行灌装操作。模拟介质还应具有易于灭菌，无抑菌性，易溶解等特性。如果有抑菌成分应该考虑剔除。

2、抗生素类产品生产线的培养基模拟灌装试验未评估设备可能存在的产品残留对模拟灌装培养基微生物的影响。

四、工艺参数

1、未按照产品实际生产工艺参数和条件进行培养基模拟灌装试验。
生产线共线品种有2类，配制工序步骤、所用时间存在一定差异，但模拟灌装只选择了其中一类产品的工艺。
模拟试验的灌装速度与实际生产不符。

2、模拟试验的工序操作时间与实际生产不一致。

解读：这个没什么好说的，工艺参数应尽量跟实际一致。如果涉及不同产品工艺参数不一样，首先进行风险评估，确定工艺更差的情况；如果风险类型不一样，那么应该在不同时期的模拟灌装时予以考虑，尽量做到全覆盖。

内容来源：微言药事

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

培养基模拟灌装常见缺陷

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