1.简介

药用微片是一种新型固体剂型，直径可小至1mm。然而，世界卫生组织将其定义为直径不大于4mm。这些微片剂是传统的压片，只是尺寸较小，即直径在1到4mm之间，有时也称为微型片剂。尺寸约为2.5mm的微片剂符合美国食品药品监督管理局2012年5月发布的行业指南“标记为可喷洒的药品中珠子的尺寸”第1版。

微片剂结合了固体制剂和液体制剂的优点。微片是可行的选择，可以成功地用于儿科和老年人群。目前，液体是最常用的儿科剂型。这是因为液体很容易给药，而且剂量可以根据需要改变。然而，它们具有化学、物理和微生物稳定性、溶液适口性、给药不准确、缺乏控制释放和毒理学风险升高等主要缺点。儿科配方中使用的辅料、防腐剂和溶剂也有限制。这使得微片剂成为一种非常有前途的替代品，可以替代给不同年龄组儿童服用的液体制剂。

一般来说，很少开发用于婴儿和学龄前儿童的药片，因为历史观点表明，幼儿不能吞下完整的药片[1]。2009年，一项针对100名2-6岁儿童的研究表明，直径3mm的微片有可能用于学龄前儿童的治疗。越来越多的证据表明，儿童从很小的时候就可以安全地吞下微片[2]。最近的研究表明，直径为2mm的微片剂（定义为立即吞咽或先咀嚼后吞咽）的接受度高于或至少等于0.5至6岁儿童对糖浆的接受度。Liu等人[3]和Aleksovski[2]提供了当前证据的概述。例如，Klingmann等人发现，未包衣和包衣的2mm片剂在6个月后的儿童中被很好地接受，并且未包衣的微片剂甚至比糖浆更容易被接受[4]。同一作者还表明，（早产儿）服用快速溶解的未包衣2mm片剂效果良好。药片被 thecheek pouch and swallowing中，通过给孩子提供父母选择的饮料（母乳、牛奶、茶、水、麦芽糊精）来促进吞咽。事实上，这些药片甚至比0.5ml口服糖浆更容易被接受[5]。此外，Kluk等人表明，从2岁起的儿童能够单次吞下几片2mm的微片，最终在润滑剂的帮助下[6]。尽管这些发现在家庭环境中的重复能力仍有待研究，但我们发现，当父母在家给1岁以上的儿童服用时，4mm未包衣的安慰剂微片是很好接受的[7]。据观察，4mm微片剂通常比口服粉末、混悬液和溶液更容易被接受[8]。基于这一证据，还可以开发微片剂来提供改良的释放。微片剂与传统片剂和胶囊[9]的尺寸比较如图6.1所示。    

2.微片剂的优点

2.1剂量

由于给药方便，最常见的处方是给吞咽困难的患者服用模拟液体。为了解决与液体剂型相关的问题，如化学和微生物不稳定性以及剂量缺乏准确性，为了改善儿童和老年人群的药物输送，制药公司开发了微片剂作为一种对患者友好的剂型。包衣或未包衣的微片剂比传统片剂或胶囊更适合儿科和老年患者，因为它们提供了改进的吞咽和灵活的给药，将各种释放动力学、剂量和活性化合物组合在一个单一的剂型中。

2.2定制递送

微片剂允许在释放速率和机制的组合方面进行定制递送，以及靶向释放到胃肠道的不同段。一种剂型可以包含多个微片剂，每一个都是单独配制的，并被编程为在胃肠道的不同部位释放药物。

这些组合可以包括立即释放（IR）、延迟释放和/或延长释放（ER）微片剂。例如，在一项研究中，Butler等人用九片微片填充最终胶囊产品，这些微片结合了三种中间成分：IR微片、靶向在上小肠释放药物的ER微片和靶向在下小肠释放药物[10]。

图6.2中提供了仅填充有微片剂的胶囊，然后填充成胶囊和丸粒的微片剂的组合，以及填充成胶囊的微片剂与粉末的组合的示意图。    

2.3提高患者依从性

快速释放微片允许开发快速作用的胶囊剂型。然而，可以将几个微片放入胶囊中，胶囊会分解并释放这些微片。可以将不同包衣和不同活性药物成分组合的不同微片剂放入一个胶囊中，以获得所需的释放特性和治疗活性。这有助于提高患者的依从性。

2.4联合治疗

微片剂还提供了创建多颗粒剂型的机会，该多颗粒剂型可以包括一种以上的API并用作联合治疗。为了创造这种形式，配方家可以将每种API合并到自己的微片剂中，然后将所有微片剂放在一个胶囊、小袋stick pack dosage form中。通过将不同的微片剂组合成一个胶囊，可以以相同的剂型给药不相容的化合物。

2.5剂量范围

发现微片在剂量范围发现临床试验中是有用的，因为给患者服用的胶囊中微片的数量可以改变。这为科学家和创新公司提供了灵活的选择，只需增加/减少微片剂的数量即可满足所需剂量，而无需为每种剂量强度开发新的配方。    

2.6崩解时间

此外，微片剂体积小，崩解时间快。这允许它们在适当配制时用作口腔崩解剂型，并允许它们在给药前分散在液体中，这适用于只能吞咽崩解颗粒的幼儿或婴儿

2.7产品设计

从产品设计的角度来看，微片具有潜在的优势。例如，Guggi等人制备了含有肽结构降钙素化合物的粘膜粘附微片，靶向胃。该方法使用巯基化壳聚糖作为粘膜粘附聚合物，谷胱甘肽作为渗透促进剂，壳聚糖-pepstatin偶联物作为肽保护剂。研究人员口服肽以确定药物作用[11]。

在另一项研究中，Goole等人开发了使用高粘度羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为可溶胀水胶体的浮动微片剂，以捕获气体生成剂产生的二氧化碳并延长药物的释放。这些微片在完全侵蚀之前一直保持浮力，这确保了它们的漂浮能力，直到药物释放结束[12]。

类似地，Iannccelli等人设计了带有空气隔间的多单元漂浮系统，由海藻酸钙芯和海藻酸或海藻酸/聚乙烯醇膜分隔。与单个单元系统相比，这些系统在体外和体内表现出改进的性能[13]。

此外，研究人员还使用了含有马来酸噻吗洛尔的微片剂作为控释眼科插入物，研究人员通过喷包衣丙烯酸共聚物（EudragitRS和EudrajitRL）的水分散体，在装置上包衣上一层薄的速率控制膜[14]。

2.8护理人员

除了更好的依从性和患者依从性外，微片剂作为一种剂型还可以减少护理人员用药所需的时间和精力。护理人员很容易溢出液体药物，而且他们测量准确的剂量很耗时。喷雾器、可溶性微片、微片分配器和小袋微片等创新产品可以减少混乱，减少制备药物所需的时间，让护理人员只需将药物产品与酱汁、果泥或酸奶等软性食物混合即可。

2.9辅料

Stoltenberg和Breitkreutz研究了口腔崩解微片（ODMTs）作为儿科患者的合适剂型。在他们的研究中，研究人员检查了五种市售的、即用即用的、基于mantoldLudiflash、ParteckODT、PearlitolFlash、Pharmaburst500和ProsolvODT的协加工压片辅料的适用性，它们直接压缩成2mm的微片剂。他们研究了无药物的ODMT和儿童适当剂量的ODMT，发现他们可以用所有研究的辅料生产ODMT。这些有希望的结果表明，ODMT可能在未来成为一种新的儿科平台技术[15]。    

2.10市场上的微片

微片的开发始于20世纪80年代。制药公司已经投入了大量的时间和精力来开发胶囊或小袋/stick pack的微片剂。因此，市场上有几种含有微片剂的剂型。市售的用于儿童用途的微片剂的两个实例包括拉米西口服颗粒（诺华）和奥利非长效（德西汀）。这两种产品都含有2mm的微片剂，并以棒式包装和胶囊形式分发。建议将其洒在食物上给儿童服用。

表6.1列出了Shah等人[16]编制的市售微片剂制剂的实例。

2.11包装

目标产品简介或所需的产品设计标准决定了微片剂的包装配置。正确包装配置的选择还取决于药品在长期储存后的特殊包装配置中的性能。向患者递送核心或包衣微片剂可以包括封装或单位剂量包装，如stick packs或小袋。

由于大多数微片都是儿科和老年人的口服药物，因此理想的药房是关键。Stevanato集团在之前的BaldaMedical公司开发了一系列微片分配器，为患者准确、安全地服药提供了便利。智能微片分配器系统是一种可重复使用的分配器，具有灵活和开放的设计，可以根据药片的特性和客户要求进行修改。患者、看护人或护士可以在家中轻松调整每个剂量的微片剂数量，或由药剂师根据所需剂量预先设定，最多可容纳20个单位。该设备还可以包括其他功能，如儿童防护功能。该设备支持患者和护理人员在家接受微片（图6.3）。    

3.生产

微片剂是使用标准旋转压片机生产的。但是，可能需要对压力机或仪器进行小的修改。微片剂的制造将需要特殊的工具，与普通片剂的制造中使用的工具相比，这种工具通常更昂贵。所有主要的工具公司都提供所谓的阶梯式工具，其中冲头具有较短的杆，以增强工具尖端的强度，并降低冲头潜在损坏的风险。

将微片剂作为一种适合年龄的剂型，存在一些潜在的挑战。微片剂最显著的问题是其体积小，这使得它们在生产操作或实验室分析测试过程中难以单独处理。与传统片剂开发相比，每批次的大量单位和测试所需的单位数量要高得多。

从生产的角度来看，制药公司必须将多个微片剂包装在一起才能提供单一剂量，这降低了基于剂量的生产率。因此，微片似乎最适合用于小体积、高价值的产品，尤其是适用于可以从其独特功能中受益的特定患者群体。

图6.4提供了用于生产微片剂的冲压工具的详细信息。    

图6.4微片模具：冲头和模具组合（左）；微型片剂多尖端工具有不同的设计，如多部件帽销设计和实心多尖端设计（右）。在整体式设计中，所有尖端均由一块不锈钢加工而成。微片工具也可以生产不同形状和不同数量的尖端。微片模具的上冲头是键控的，以保持其旋转方向。图片由纳托利提供。

与装配式多尖端冲头相比，实心多尖端工具有以下优点：

1降低了交叉污染的风险

2最大限度地缩短装配时间

3片剂产量显著增加

4减少工具锈蚀

5简化工具清洁

           

4.微片剂的类型

微片剂根据目标部位、生产方法和患者需求分类如下：

1儿童微片

2胃滞留微片

3口腔崩解微片

4眼部微片

5生物粘附微片

6pH响应微片剂    

7双相微片

4.1儿童微片

糖浆、片剂和胶囊是儿童常用的剂型。糖浆是一种液体剂型，管理简单，剂量可以根据患者的需要轻松更改。这些液体剂型的缺点是化学、物理和微生物的不稳定性、味道问题、缺乏控制释放和配方问题。在片剂的情况下，因为它们很大，所以很难降低剂量和调整剂量。有时，为了便于给药，必须将药片打碎，这会导致药片失去活性。患者依从性是传统剂型的另一个问题。为了克服所有这些问题，配制微片剂可以获得良好的患者接受度。与片剂、糖浆、胶囊等其他剂型相比，微片剂更容易被儿童接受。

4.2胃滞留微片

胃滞留片旨在长时间在胃中释放药物。一般来说，对于漂浮在胃肠道液体上的片剂，通过在其中使用气体发生剂来配制内含物。当它们与食物接触时，这些药片会产生二氧化碳，产生的气体会被困在可膨胀的水胶体中，使药片漂浮并留在胃里。在普通的单单位片剂中，由于用于漂浮的聚合物较高，因此药物负载量较低。在微片剂中，可以使用碳酸氢钠或碳酸钙（气体产生剂）包衣，或Eudragit包衣代替制剂中使用的可溶胀聚合物，以增加药物负荷。流化床处理器可用于微片剂的包衣。

Goole等人开发了左旋多巴缓释漂浮微片。他们使用了一个用气体发生剂配制的3mm微片芯，并在片芯上包衣上EudragitRL30D，以实现所需的释放[17]。

4.3口腔崩解微片

口腔分散片（ODTs）是一种新型剂型，与其他传统的口腔固体剂型不同，它在不咀嚼和不需要水的情况下在口腔中快速崩解（1-3分钟）。ODT也被称为“快速溶解”、“快速崩解”、“快溶”、“嘎吱融化”、“咬分散”、“口腔溶解”和“口服分散”片。ODMT更适合儿科患者，因为它们体积小，口感怡人，在口腔中分解快。

ODT应该在没有额外水分的情况下在口腔中分解。崩解后的药片应变成柔软的糊状或液体状，能提供良好的口腔感觉和顺畅的吞咽。由于ODT在口腔中溶解或崩解，药物将在味蕾附近部分溶解。口腔内的愉悦味道对患者的接受至关重要。除非药物无味或没有令人讨厌的味道，否则应使用味觉掩蔽技术。味觉掩蔽技术也应与ODT配方兼容。例如，如果药物颗粒被包衣以最大限度地减少不愉快的味道，则包衣不应在压缩过程中破裂或在湿法制粒过程中溶解。苦味药物的味觉掩蔽对ODT配方的成功至关重要。对于理想的ODT技术，药物特性不应显著影响片剂的性能。由于ODT的设计具有快速溶解/崩解时间，因此片剂的孔隙率通常最大化，以确保快速吸收到片剂中。此外，低压缩压力导致快速溶解剂型柔软、易碎，不适合用传统的水泡或瓶子包装。Stoltenberg等人研究了含有市售辅料的安慰剂和活性（氢氯噻嗪）ODMT制剂。他们成功地获得了含有本研究中研究的所有辅料的口腔崩解微片。据报道，ODMT的抗压强度超过7N，脆性低（<1%），模拟润湿试验时间短（<5s）[15]。应提供一种在不牺牲片剂孔隙率或需要特殊包装来处理易碎片剂的情况下提高片剂机械强度的策略。应制定良好的包装设计或其他策略，以保护ODT免受各种环境条件的影响，尤其是防潮。    

4.4眼部微片

为了克服各种眼部给药系统的缺点，可以将微片作为一种新的剂型配制用于眼部给药。Ocular微片剂是直径在2至4mm范围内的粘性片剂，药物可以通过侵蚀外层或通过在滴入the lower cul-de-sac同时将片剂转化为凝胶形式而从其释放。

眼部微片的优点有：

1提高生物利用度

2延长行动期限

3滴注次数减少

4最大限度地减少系统副作用

5精确给药

6相对于水溶液延长了保质期

7排除防腐剂，从而降低敏感反应的风险    

研究人员已经证明了微片剂剂型用于眼部递送化合物治疗细菌性角膜炎和结膜炎的潜力。Dhumane等人研究了诺氟沙星眼部给药的微片剂[18]。这些微片剂（直径4mm）在给兔子服用之前使用伽马辐射进行消毒。

4.5生物粘附阴道微片

阴道是不同疾病（如细菌、真菌和原生动物感染、HIV预防、避孕药具、杀精子剂或分娩诱导剂）局部给药的重要应用部位，也是治疗胰腺病变和全身给药的替代途径。

用于阴道给药的剂型应易于给药，没有刺激或不适，分布均匀，保留时间长，从而提高患者对治疗的依从性和依从性。

目前可用于阴道给药的剂型有乳膏、凝胶、穴位和片剂。这些剂型的问题是渗漏、混乱、患者依从性降低和保留时间缩短。可以使用纳米药物，但与之相关的问题是停留时间低，因为它们本质上是液体。生物粘附聚合物为这些问题提供了解决方案。

生物粘附性聚合物或亲水性聚合物易于溶解，并在暴露于湿气时起到粘合剂的作用。这些聚合物将迅速粘附到表面，因为它们在低浓度下具有高粘度。

固体剂型比半固体系统具有更高的剂量精度。固体剂型的问题是阴道崩解缓慢，由于重力和阴道的自我清洁作用，它们会迅速清除。生物粘合剂聚合物可以用来克服这一问题，但在大尺寸片剂的情况下，有损失的报道。

生物粘附微片可用于阴道给药，以准确、长时间地给药。在微片剂中，剂量分为多个单位，在阴道腔中均匀分布，提高阴道上皮的覆盖率。生物粘附微片通过溶胀作用并形成微凝胶，从而以可控的方式释放药物。因此，通过使用生物粘附聚合物，可以实现最大的生物利用度。

MarianneHiorth等人制备了用于宫颈癌症光动力治疗的己基氢氯化铵（HAL）生物粘附性小片剂[19]。

HAL的热凝胶已经可用；无论如何，HAL在潮湿的环境中是不稳定的。研究了生物粘附微片作为一种剂型来解决HAL的稳定性问题。观察到用HPMC和HPC直接压制制备的微片剂具有足够的机械和生物粘附性能。不同年龄的女性阴道pH值不同。为了承受这些pH条件，应使用具有生物粘附性能的非离子纤维素醚设计生物粘附阴道微片。    

4.6pH响应性微片剂

人体胃肠道的pH变化很大（造口1.5-3.0，小肠上部，即十二指肠4.0-5.0，小肠下部，即空肠和回肠6.5-7.5，结肠5.6-6.9）。当药物在特定部位的吸收增加时，需要pH响应性药物释放；这可以通过用pH响应性释放聚合物如Eudragit来实现。通常，颗粒被包衣，然后将其放入胶囊中，以在所需的pH值下实现所需的释放。在颗粒的情况下，包衣前对尺寸和尺寸分布的控制很重要。为了获得可重复的结果，需要理想的颗粒尺寸和窄的颗粒尺寸分布，这是难以实现的。

与颗粒相比，微片剂易于制造和包衣，因为它们具有光滑的表面。可以获得均匀的尺寸，因此每个单元的变化较小。均匀的包衣可以获得可重复的结果。因此，微片可以作为颗粒的替代品。

研究人员配制了用于萘普生结肠给药的pH响应微片，萘普生用于治疗类风湿性关节炎。使用EudragitL100和EudragitS100作为pH响应性聚合物，从而释放所需剂量。

4.7双相微片剂

双相微片包含两部分：快速释放部分和慢速释放部分。第一部分在给药后立即释放药物，第二部分以受控方式缓慢释放药物。

这种类型的药物对用于高血压的药物有益，可以减少重复给药。不同的药物可以压缩成微片剂，并可以填充在同一胶囊中，以治疗不同的疾病。

Lopes等人制备了具有理想释放特性的布洛芬双相微片[20]。

5.微型片剂的制造方法

制备药物微型片剂的一些技术是：

1直压

2干法制粒    

3湿法制粒

4热熔挤出

5.1直压

直接压制是从含有API和辅料的粉末混合物中直接压制片剂的过程。用于该工艺的辅料是直接压缩级，具有最佳的流动特性，可以很好地压实以达到所需的硬度。与通过湿法制粒制备的片剂相比，稳定性问题较少。

5.2干法制粒

干粒化是生产含有嗜热菌胆汁和水分敏感药物的片剂的首选技术。这项技术采用了被称为压路机或激振器的加工设备。滚筒压实机的作用是在极端压力下在两个反向旋转的滚筒之间压实预混合粉末。根据滚筒的配置，所得材料呈脆性带状、片状或片状。将压实的材料缩小到最佳尺寸以形成颗粒，该颗粒与其他无活性辅料混合以获得最终混合物。润滑过的混合物在旋转压缩机上压缩以获得片剂。脆性带状片材的另一种天然方法是将粉末的初始混合物强行放入大容量压片机的模具中，然后通过平面冲头压实，从而形成块状物。形成的压实物质被称为“slugs”，这一过程被称作“击实”。然后对泥渣进行筛选或研磨以产生颗粒。将这些颗粒与其他辅料混合，最后进行压缩。

5.3湿法制粒

湿法制粒包括使用粘合剂溶液形成颗粒。然后将从湿法造粒获得的颗粒与辅料混合（在某些情况下）并在将混合物装载到压缩机上之前进行润滑。润滑过的混合物用最大的力压缩，制成微片剂。不同等级的聚乙烯吡咯烷酮和HPMC通常用作粘合剂。粘合剂可以添加到造粒机碗中，或者可以通过预混溶液喷射到造粒机锅中。

5.4热熔挤出

在热熔挤出技术中，将粉末（API辅料）预混合，然后转移到熔融挤出机中。在熔体挤出机中，螺杆速度、进料速率和温度等参数都设置在材料的熔点范围内。在该过程之后，然后对挤出物进行研磨和筛分。然后使用压缩机将获得的颗粒压缩成微片剂。    

DeBrabander等人[21]和Verhoeven等人[22]使用配备有3mm圆柱形模具的同向旋转双螺杆挤出机。将挤出的椰枣切成2mm长的微片剂。研究人员证明，热熔挤出可能是生产基于乙基纤维素等热塑性聚合物的ER惰性微片的可行方法。在另一项研究中，DeBrabander等人基于微晶蜡和淀粉衍生物的组合研磨挤出物，并将获得的颗粒压制成2mm疏水性微片剂[23]。

6.微型片剂生产中的挑战

制药微型片剂的加工方式与传统片剂相似。由于微片的体积很小，在压缩过程中可能会遇到许多挑战。用于压片的最终混合物的流动对于成功生产微片剂至关重要。在API本质上是静电的药物混合物的情况下，可以设想粘附到混合器或料斗的壁上。如果药物负载量高并且混合物的流动特性由药物物质的特性主导，则这种情况可能会恶化。这可能导致片剂重量的重量变化，并导致较高的相对标准偏差。另一方面，如果活性物质在混合物中的比例较低，这可能导致低含量测定和混合物均匀性问题。在这些情况下，将需要湿法或干法造粒等技术来生产能够改善混合物流动特性的颗粒，从而缓解混合物流动问题。需要注意的一点是要避免非常大的颗粒，因为在压缩过程中堵塞了模具内的空间，也可能导致流动不足。混合物的理想流量应确保在压片步骤中支持一致的模具填充。通常，较小的微片剂由于其较窄的模口而具有较高的重量变化。多变量和单变量分析表明，重力填充会影响3mm微片剂的重量变化，而抽吸填充与1.8mm微片剂有关[24]。

由于活性分子的固有特性，粘附是另一个问题。这可以通过在预混合步骤期间进行充分润滑来避免。与辅料筛选相关的早期开发工作基于颗粒尺寸和颗粒化工艺参数的选择，决定了最终混合物的质量，最终控制了混合物的均匀性。因此，粉末混合物的适当表征和优化应包括密度（堆积密度和振实密度）、流动特性和偏析潜力。不同级别辅料的选择对于评估成功开发特别小尺寸（1.0-2.0mm）的微片剂所需的关键材料特性也很重要。

除非在临床环境中注册或在护理人员或给药设备的帮助下，否则小药片可能不适合运动障碍患者。与传统尺寸的药片相比，微片由于体积小，患者和护理人员更容易掉落或丢失，这可能导致意外剂量损失。    

7.微型片剂的包衣

当涉及到固体口服剂量的药物递送时，经常使用薄膜包衣。包衣的目的可以根据活性物质的性质而变化。包衣微片剂的一些原因可能包括美观、市场需求和患者接受度（颜色、光泽）、稳定性提高（遮光和保湿）以及味觉掩蔽。此外，功能性包衣可用于改变剂型的药物释放行为。根据所用聚合物的不同，有可能延迟药物的释放（如肠溶包衣）或延长药物的释放时间。药物也可以作为功能性包衣材料分层，以产生相同药物或不同药物或药物组合的IR效果。用于在片芯表面使用包衣的设备是盘式包衣机和流化床。许多人认为，锅包衣主要用于包衣常规尺寸的片剂，因为锅中开口较大，不适合用于微片剂。然而，可提供开口较小的微片，或在需要制造以适应用途时使用。因此，锅包衣和流化床包衣都是合适的方法。

8.微片剂的流化床

微片剂的包衣通常通过流化床技术进行。在这个过程中，使用来自底部的空气使微片剂处于流化状态，喷枪输送包衣溶液。底部喷包衣装置也称为Wurster包衣；微片剂在装有该柱的垂直膨胀室中循环，而包衣溶液则通过向上的喷枪从靠近分配板的床底部喷洒。在传统流化床上采用了许多设计模式来改进微片剂的包衣工艺。为了使用流化床工艺包衣覆微片剂，需要一个专门设计的“D”板。仔细评估最佳流化床关键工艺参数——流化空气流量、床温、喷雾速率、雾化压力和滤袋网孔尺寸——对微片剂包衣工艺来说是必不可少的。加工参数将根据微片剂的尺寸、设备、批次尺寸和所用包衣形式的类型而有所不同。流化床技术被用作锅包衣的替代方法，因为它有助于使用流化热空气同时混合、包衣和干燥骨架（微片剂）来实现快速均匀的包衣。流化床微片剂包衣过程中的一个主要问题是，由于流化、湿度增加和高温，骨架的高磨损（频繁碰撞、高摩擦）。这可能会由于片剂所受到的物理应力而影响片剂的核心外观。锅包衣是一个温和得多的过程。因此，通过流化床技术进行的微片剂包衣要求微片剂芯具有更高的机械强度，并且对片剂配方设计具有高标准。通常，在流化床包衣过程中，骨架的高流化和低床温会导致细粒的形成和骨架（微片剂/颗粒）的破裂。此外，相对于床负荷，较低的流化会导致包衣不均匀，并在包衣过程中形成双峰。因此，微片剂应具有足够的高机械强度和低脆性，以避免在包衣过程中发生物理损伤。Vuong等人使用穿孔锅或流化床包衣机研究了微片剂的肠溶包衣效率。对于这两种类型的设备，都获得了良好的肠溶包衣效率，结果具有可比性[25]。尽管存在加工方面的挑战，但Wurster包衣是微片剂包衣的首选方法。然而，使用穿孔锅而不是流化床的主要好处是更短的处理时间。    

9.微型片剂的盘式包衣

盘式包衣机是用于包衣微型片剂的最常见设备。当使用穿孔盘式包衣机包衣微片剂时，主要的挑战是制作盘式包衣机，以防止微片剂从性能中掉落。一种简单而经济的方法是使用mesh insert[26]来对微片剂进行锅包衣。在这些试验中还观察到，由于微片剂的尺寸较小，它们往往会从包衣锅中跳出来，增加残留量。有机玻璃挡板通常放置在锅的前面，以防止药片在包衣过程中丢失。由于形状、尺寸均匀、表面光滑、孔隙率低和可达到的强度高，发现微片剂的包衣更快、更可重复。研究发现，与颗粒包衣相比，由于较低的表面积与体积比，微片剂的功能包衣需要减少三分之一。微片剂也已在使用GS（IMA）包衣设备的实心壁锅机中成功包衣，其中干燥空气通过两个浸入的穿孔剑输送到核心片剂床。研究人员成功地证明了10公斤2mm大小的微片剂（每片9毫克）在GS25升锅中的包衣效率。这些微片剂具有令人满意的机械强度（16-19N断裂力和0.09%-0.17%的低脆性），这使得它们能够在盘式包衣机中成功包衣。从商业角度来看，与在流化床中进行该过程相比，由于更高的生产量、更低的包衣材料浪费和更快的设备清洁时间，在穿孔锅中包衣覆微片剂可以更有效。

10、微型片剂包衣新技术

锅包衣和流化床包衣技术广泛应用于微型片剂包衣。然而，这些传统的包衣方法被认为是劳动密集型的、昂贵的，并且需要材料选择和工艺开发方面的技术专业知识。因此，配方师和工艺专家不断寻找新颖、高效、经济和简单的包衣技术。原子层沉积（ALD）是一种新型技术，已被研究用于包衣微片剂和掩盖药物的苦味[27]。ALD是一种表面控制、自限制的逐层包衣覆方法，用于沉积超薄、高质量和保形薄膜。Hautala等人研究了包衣工艺（传统流化床包衣和ALD包衣）对掩盖含有苯甲酸十铵的微片剂苦味的影响。使用三种不同的TiO2纳米层厚度（沉积循环次数）通过ALD包衣覆含有苦味苯甲酸十铵的微片剂。在实验室规模的流化床设备中使用四种浓度水平的EudragitE包衣聚合物水溶液进行微片剂的包衣。对包衣微片的表面形态、掩蔽能力、体外崩解和溶出度、力学性能和含量均匀性进行了研究。与原始片剂芯相比，ALD薄包衣导致微片剂的尺寸和重量微小地增加。有趣的是，具有TiO2纳米层的ALD包衣降低了微型片剂的机械强度并加速了其体外崩解。作者总结说，片剂上TiO2纳米层的研究水平不足以有效掩盖味觉，需要进一步研究。ALD的概念似乎很有吸引力，因为ALD包衣不仅连续、超薄、致密、光滑，而且最重要的是无针孔，与基底非常共形，并提供具有低气体和湿气渗透性的良好扩散屏障。与传统的平底锅或流化床包衣相比，ALD工艺非常不同，并且不涉及某些限制，因为片芯是固定的，并且在涉及反应器中化学相互作用的单独表面饱和（沉积）循环期间进行包衣。    

11.微片剂的包装

微片剂的选择包装是根据产品设计或目标产品简介决定的。正确包装配置的选择还取决于用于长期储存的特定包装配置中的药品稳定性。有许多方法可以为患者提供微片；这些包括胶囊壳中的封装，单位剂量的包装，如stick packs包装或小袋，或预先填充容器进行崩解。

12.将微片剂封装成胶囊

在可能的包装配置中，包括装入小袋/stick packs，将微片剂包封是最常见和首选的选择。微片剂的形状和尺寸差异很大，需要不同的技术方法才能填充到胶囊中。要求范围从体积给药到精确计数的微片剂给药不等。这些控制措施旨在确保将微片剂的数量和类型正确填充到胶囊中，对于支持产品上市的验证和监管审批至关重要。

胶囊机能够使用直接或间接填充操作机制填充微片剂、丸粒、粉末和颗粒。在直接灌装操作的情况下，将微片送入体内，直到完全装满。像QualifiellTM颗粒填料这样的密封剂在直接填充操作机构上工作。对于间接填充，封装件具有改良的剂量器，该剂量器在转移过程中使用抽吸将材料保持在管中，或者如Zanasi40E封装件中所示被推动通过材料床。然而，目前市场上最先进的封装设备是博世GKF2500。这些机器根据每个胶囊的个人微片数量提供微片的灌装。现代灌装设备，如ZanasiLab16，设计用于灌装微片剂以及微片剂与多颗粒（如颗粒或粉末）的组合。在一个胶囊内，可以将不同配方和包衣的微片剂结合起来，以获得定制的释放曲线，这是片剂或胶囊不容易实现的。    

表6.2和6.3显示了可装入不同胶囊尺寸的2mm尺寸的微片剂的数量。每个胶囊中可填充的微片剂的最大数量取决于胶囊的大小和微片剂的大小。

使用了定制设计的带有填充有微片的空腔的给药盘。每个给药盘的设计都能适应微片剂的特定尺寸和每个胶囊所需的数量。在转移之前，可变厚度的定量给药盘可以在下面滑动以保持材料，从而每个空腔只允许一个微片剂。微片通过真空固定在轮子上的适当位置，这由网络摄像头传感器进行电子监控，该传感器检查光盘是否存在微片。所有填充不足的胶囊在成品卸料槽中自动拒收。给药盘旨在以准确的方式在大范围的目标填充物中计数微片剂。

    

中试规模的封装器，如Zanasi40E，能够以约40000粒/小时的相对中等的速度填充胶囊，而BoschGKF2500可以商业规模使用，并且能够以150000粒/小时或更高的速度填充。此外，现代包封器能够填充组合产品，例如具有相同药物的不同释放特性（ER组分和IR组分）的微片剂，或不同类型的微片剂或与丸粒或粉末组合的微片剂。像这样的给药系统可以使一些药物的血浆浓度急剧上升：镇痛药、抗高血压药、抗炎药和抗组胺药，这些药物需要迅速产生治疗效果，然后是ER阶段，以避免重复给药。Lopes等人[20]证明了这样一种系统，其中胶囊填充有作为IR成分的粉末和作为联合治疗的ER部分的包衣微片剂。Mitra等人最近的一项研究得出结论，当需要一片以上的微片才能在15%的含量均匀性限度内达到目标剂量时，分配的微片数量至关重要。因此，使用不同的包封剂准确分配不同量的微片剂的能力可以覆盖宽的剂量范围，并且这种给药灵活性在临床试验中是有益的。

13.将微片剂单位剂量包装成小袋

微片剂的单位剂量包装最近受到关注，特别是对于小儿制剂。单位剂量包装可称为stick packs或小袋，具体取决于填充体积：stick packs的填充体积较小，而小袋的填充体积较大。单位剂量包装老化的主要优点是适合包装相对大量的微片剂，这对大剂量药物有益。随着复杂性的增加，可以包括更多的选择，例如每剂量增加微片剂的数量，或者同时分配两种或多种产品的可能性。    

stick packs包装需要特定的设备，并且有许多棒式包装机可用。它们通常采用相同的垂直间歇运动原理。具体而言，包装机，如MerzSystem的SBL-50，是一种垂直操作的全自动成型、填充和密封机，用于生产非常小的管状袋，此处称为“stick packs包装”，在运输过程中形成管并且在长度方向上密封。然后对其进行填充、横向密封和切割。同时，光电管控制确保打印的精确定位。条形包装的填充取决于多种因素，包括剂量的大小、拉米酸盐/小袋材料的类型以及用于密封小袋的粘合剂/聚合物的类型。在早期工艺优化中，可以使用供应商推荐的层压板/小袋材料的密封标准，但最终需要确定关键工艺参数，然后必须通过开发工作确定范围。与粘性填料相关的关键工艺参数是密封温度、密封压力、密封停留时间和粘性填料的尺寸，这取决于填充体积。根据产品的选择，需要更换零件，即粉末剂量与微片剂剂量。在微片剂给药的情况下，根据每个棒包装的微片剂数量选择专门制造的给药盘。通过空气压力或真空，将微片剂从给药盘中取出。在订购给药盘时，微片剂的物理特性，如厚度、长度、宽度、直径和对角线长度非常关键。随着复杂性的增加，可以包括更多的选择，例如每剂量增加微片剂的数量，或者同时分配两种甚至更多产品的可能性

14.结论

微片是传统片剂的缩小版。因此，与传统片剂生产相关的数十年知识可以直接应用于微片剂的生产。这结合了生产片剂的简单性和多颗粒系统在体内适用性方面的优势。微片由于其体积大，有助于患者良好的依从性，这有助于吞咽。微片剂为不同年龄的儿童提供了一种很有前途的液体剂型（糖浆和溶液）的替代品。此外，微片剂提供了联合治疗的独特优势，这是传统片剂或胶囊难以实现的。一个缺点是难以处理微片，即与较大的药片相比，微片更容易掉落或丢失。然而，这些风险可以通过选择适当的测量辅助手段来减轻。由于其独特的尺寸，可能需要对制造工艺步骤进行一些调整。与流动特性评估相关的早期开发工作可以提供有用的见解，帮助指导开发工作。制造过程通常涉及单元操作，如干颗粒或湿颗粒以改善流动性能、使用多尖端工具压缩、Wurster或平底锅包衣、以及封装或粘性填料 encapsulation or stick packing。与传统片剂相比，这些生产工艺在生产微片剂时存在许多技术挑战，但仔细评估每一个单元操作可以生产出更适合、更坚固的微片剂剂型。因此，微片剂似乎最适合小体积、高价值的产品，特别是对于将受益于这种独特剂型的儿科患者群体。