符合GMP要求的mRNA产业化的挑战

2023-07-31

mRNA药物基本原理是将已修饰的mRNA模板注射到细胞质内，在胞内产生对应蛋白产物，分泌至胞外后可以刺激人体的免疫系统，从而产生免疫反应。该免疫反应主要是通过在mRNA的编码序列中引入分泌信号实现，常规的蛋白无法引起类似反应。2015年后，递送技术与修饰技术的成熟推动mRNA加速发展，而2020年的新冠疫情使得mRNA疫苗和药物受到全球广泛的关注，从而带动mRNA领域的研究快速发展。

图1：mRNA药物作用原理

mRNA拥有能够合成任意一种蛋白质的潜力，由于其经济、安全、快速、灵活等特性，mRNA药物在传染病预防、癌症和包括罕见病在内的多种疾病治疗领域均有巨大的应用潜力。

表1：mRNA技术应用情况，数据来源：头豹研究院编辑整理

在市场推动、技术优化、政策支持等多种因素的促进下，mRNA赛道研发热情高涨。据PubMed预计，2035年mRNA市场总体规模将达到230亿美金，其中，预防性疫苗有望达到120-150亿美金，治疗疫苗预计为70-100亿美金，治疗药物或将达到40-50亿美金^[1]。

图2：mRNA市场规模分析及预测，数据来源（参考资料1）

除了mRNA提供了令人兴奋的可能性之外，它在产业化过程中也存在着一系列的挑战

mRNA产业化面临以下挑战

mRNA疗法对产能灵活设计提出了更高的要求

表2：不同临床管线对于mRNA产能的灵活要求

不同于传统单抗和重组蛋白类药物，mRNA疗法对产能灵活性有更高的要求，

如果mRNA药物的临床管线是针对大流行性疾病预防，受众人群基数在千万甚至亿万数量级，mRNA一年的产能需要达到300 kg左右才能满足市场需求；

如果mRNA临床管线是针对其他传染病以及肿瘤治疗领域，人群基数适中，mRNA年产能需要50 kg左右就可以满足市场需求；

如果是针对个性化治疗领域，mRNA年产能只要mg甚至g级别就可以满足市场需要。

这样就意味着mRNA疗法对产能的灵活性有了更高要求。

质粒作为mRNA生产的起始物料，其生产同样需要遵循GMP原则，获得高纯度的超螺旋质粒产物非常有挑战

获得高纯度超螺旋质粒为生产关键指标。从大肠杆菌中提取的质粒中，DNA会以多种形式存在：超螺旋质粒DNA、开环DNA、线性DNA和质粒DNA聚集体等，需要的目标产物为超螺旋质粒DNA，用于后续线性化的质粒超螺旋结构占比需要达到90%以上，然而由于其他DNA杂质也有非常相似的纯化特点，因此获得高纯度的超螺旋质粒产物非常有挑战。

加帽加尾为mRNA原液大规模生产关键步骤

目前大规模加帽方法有两步酶法加帽和共转录加帽两种方法。前者目前国内外都可以公开使用，但后者的专利掌握在TriLink手中，且由于后者实现的工艺流程更简单、质控更易把握，行业逐渐开始倾向使用这一加帽方法。加尾（Poly-A尾）方法则主要来自公开文献，但对于药品生产而言，如何控制加尾后腺嘌呤（A碱基）的数量，是质控的难点也是关键点。

LNP专利，mRNA制药产业的痛点

目前国外公司还在mRNA这几项关键技术领域修筑更宽的护城河。最近辉瑞的几项合作，除了开发新产品亦显示其正在努力补齐自身的mRNA技术平台短板，公司在与Beam以及Acuitas的合作中，都提到了LNP载体。目前资本和人才都在加速推动国内mRNA的产业化。国外有大量与mRNA药物研发相关的人才回国或采用兼职的模式，他们不少都在核酸修饰、生物信息学以及LNP递送系统开发等方面有长期的研究积累，因此在疾病治疗需求的推动下，这些技术有望未来在新药研发上取得突破。比如：艾博LNP，斯微脂质多聚复合物LPP，丽凡达用阴离子脂质DOPS替代了Moderna配方中的中性脂质DSPC。

质量控制环节检测流程复杂

根据药典要求，mRNA原液检测要点超18项，mRNA制剂检测要点超22项，整体检测流程较为复杂且成本较高。

表3：mRNA检测指标和质量标准，数据来源：中国药典