原料药作为医药产业链的基础环节，其生产模式正加速向高效、绿色、智能化转型。目前，多功能车间已成为化学原料药的主流发展趋势，通过模块化设备组合，能够满足小批量、多品种的柔性生产需求，但需严格管控共线风险。在布局设计上，应根据工艺流程及特点，对建筑厂房和平面布置进行合理化布局。同时，连续流技术、生物合成技术及原料药 - 制剂一体化产业结构，将为原料药行业的发展注入新的活力。

原料药是药品的基础原料，处于医药产业链的上游，是保障下游制剂生产、满足临床用药需求的基础，也是影响药品质量、制约产能的关键环节。根据产品特性和市场定位，原料药可分为大宗原料药（涵盖抗感染类、维生素类、解热镇痛类、激素类）、特色原料药（对应仿制药，如他汀类、普利类、沙坦类、肝素类）和专利原料药（创新药）。我国作为主要的原料药生产与出口国，传统上以大宗原料药为主，但近年来随着行业及市场需求的变化，特色原料药和专利原料药也迎来了迅速的发展。

目前，化学原料药多采用间歇批次化生产，操作工序繁多，反应过程复杂，反应条件严苛，部分反应需要在高温、高压的条件下进行；此外，生产过程中使用大量有机溶媒（如甲醇、二氯甲烷等），后续分离纯化等工序会产生成分复杂、排放量高、处理困难的“三废”问题。鉴于原料药行业固有的高危险性和高污染性，国家“十四五”医药工业发展规划等相关政策明确要求原料药企业向本质安全化、绿色化及智能化的方向转型。

本文聚焦于化学原料药车间的整体规划与合理布局，解析其设计关键点；同时结合行业现状及政策导向，对未来的发展趋势进行探讨。

Part1 原料药车间整体设计 

1.1多功能车间设计理念

随着原料药品种增多、需求批量减少及订单不断变化等市场环境的改变，原料药企业为适应订单定制产品的需求，以及实现一个车间能够同时或分批生产多个产品的目标，大多在车间设计之初便已考虑建设多功能车间。多功能车间可以满足小批量、多品种的生产要求，其特点是可以方便地变换生产品种，切换时间短，切换费用低，可同时或分阶段生产多个品种的原料药。

为适应生产要求，设备必须具备多功能性，单元操作需灵活多变以适应不同工艺，同时设备组合方式也应多样化。此外，设备还需要满足易清洗、材质兼容性广、通用性和互换性好、密闭性良好等条件 ^[1]。

需要注意的是，在多功能车间的产线规划设计过程中，对于高活性物质的处理必须予以特别关注。高活性、高毒性、高致敏性药品之间，或它们与普通原料药之间，以及普通原料药不同品种之间均应做好共线风险评估。

根据药物的职业接触限值 OEL 判定相应的 OEB 等级，一般 OEB ≥ 4 级应专线生产，其中对青霉素类等高致敏性药品必须采用专用或独立的厂房、生产设施和设备。但 OEB5 等级并不意味着“法律上必须专线”，理论上，只要通过 HBEL（基于健康的暴露限度）或PDE（每日允许暴露量）的计算，并结合交叉污染风险评估，证明其安全性，即可与其他产品共线生产。但在实际生产中，由于这类产品清洁与暴露限度过低，验证难度过高，多数企业仍然选择专线生产或“专区 + 专用隔离器”的低成本合规路径。

《药品共线生产质量风险管理指南》中以抗肿瘤药物为例给出了相应的共线风险评估策略，应首先根据 HBEL值进行评估，其次在无法获取具体数值的情况下，可以考虑采用药品的职业接触限值（OEL），同时指出 OEL 和HBEL 数值之间并非简单的 10 倍关系，因此不鼓励在没有生物利用度评估的情况下从 PDE 推导出 OEL。

1.2单元模块化设计

对于小批量、高附加值、自控要求高的项目，往往不具备完备的公用工程配套系统，或即使配有公用工程也难以保证供应的稳定性和可靠性，对于此类项目，模块化设计是最佳的选择。

将原料药生产工艺划分为几个主要单元操作：如加料、反应、蒸馏、萃取、结晶、过滤、干燥等，利用可互换的模块构建设备单元，如加料模块、温控模块、真空模块等，根据不同的工艺需求进行模块的排列组合。企业可根据市场需求对产线进行动态调整，再根据产线特点将各设备模块进行柔性连接或拼合，实现快速集成。

Part2 原料药车间的合理布局

车间总体布置应确保功能分区清晰明确、人物流通道合理。在满足工艺需求、消防、安全标准的前提下，整体布局应美观且整齐，并全面考虑安装、操作及检修维护等功能性需求。

2.1厂房建筑布局

由于原料药生产过程中常使用大量易燃易爆的有机溶剂，其厂房建筑的火灾危险性类别多被划分为甲类。因此，办公室、休息室、外操室、巡检室、化验室等不得设置在车间内；根据《建筑设计防火规范》（GB50016-2018）的强制性规定，甲类厂房不允许建设高层厂房（建筑高度大于 24 m 的非单层厂房），因此原料药车间的总高度不能超过 24 m^[2]。

常见的原料药车间外形包括长条形、L 形、U 形，一般建议采用长条形布置 ^[3]。长条形布置结构简单，有利于人员安全疏散和厂房泄爆。车间可一端设为丙类生产区，另一端设为甲类生产区；或中间布置为丙类区，两端为甲类区。L 形布置中，短边可作为丙类生产区，长边则用于甲类生产区，室外设备可布置在 L 形车间内凹区域。U 形布置模式下，U 形车间的两翼分别为甲类生产区和精烘包区，中间的连接部分则为丙类公用工程区和辅助区。

2.2车间整体布局规划

根据原料药的生产特点及生产规模，设备布置通常采用水平流和垂直流两种方式，如图 1 所示。

图 1 垂直流（图左）、水平流（图右）布局示意图

垂直流布局通常适用于大型反应釜的规模化生产，充分利用重力作用实现物料在楼层间的垂直输送。进料、反应、离心、干燥等工序可分设在不同楼层，不仅能避免差错、混淆和交叉污染，降低劳动强度，节约能源消耗，还有利于进行有效的防火分区隔离。水平流布局则适用于规模较小的反应釜，防火分区采用水平分隔，合成、溶解脱色、精烘包等单元设置在同一楼层，同层转料通过氮压或泵送方式，因每个区域单独设置，可以避免差错、混淆和交叉污染。

2.3工艺平面布局

化学合成原料药涉及化学反应、分离等单元操作，尤其涉及重点监管的危险化工工艺，如硝化、氯化、加氢工艺等。高危工艺装置的上下游配套应实现原料处理、反应工序及精馏精制等全流程自动化。对特殊的危险工艺，尤其需要注意厂房建筑结构、反应物进出料方式、紧急泄放设置等均应按照工艺特点进行设计。例如，加氢工艺中，房间及钢平台设置需考虑不阻碍氢气扩散，氢化间上部空间应通风良好、顶棚平整，避免死角，防止氢气聚集，反应物通常采用顶部出料方式。对于反应较为剧烈、反应压力较高的情况，应设置两个安全泄放装置等。

在满足工艺设计要求的同时，应对车间布局进行合理化设置，原料药车间常见的布置方式有两种：

将不同产线进行分区设置，必要时再将涉及的危险工艺局部隔离，如图2 所示。上述生产车间的两端分别为不同的产线（甲类区），中间设置为辅助区（丙类区）。采用物理隔离手段，将不同产线进行有效分离，可有效避免不同产品在生产过程中的交叉污染，降低人员误操作的可能性。

图 2 不同产线合成区布局示意图（方式一）

根据危险工艺进行分区设置，生产不同产品时根据工艺流程进行选择、搭配使用，平面分区示意图如图 3 所示。方式二根据工艺类型进行有效分区，而后分别对应设置氢化、氧化、氯化等设备，能够尽可能地减少关键反应设备（及其安全附属设备、仪表等）数量，降低一般合成区设备的材质要求，从而使整体装置的投资金额明显下降。但显然同一区域同时生产多个产品、设备间的多方案连接，也无疑会提高污染、误操作等风险，对生产管理和清洁验证等也提出了更高要求。

图 3 危险工艺分区合成区布局示意图（方式二）

精烘包区域是原料药完成最后精制并转化为合格成品的核心工序区，通常包括粗品溶解、过滤、结晶、离心 /过滤、干燥、粉碎、筛分、内包以及外包等步骤，除粗品溶解、脱色过滤和外包在一般生产区进行外，其余工序均须在受控的洁净区内完成。根据 GMP 规定 ^[4]，“非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按 D级洁净区要求设置”，部分原料药（如用于注射剂或有除热源要求的原料药）的精烘包级别可能会提高到 C 级。

[4] 中华人民共和国卫生部 . 药品生产质量管理规范（2010 年修订）[S].卫生部令第 79 号 . 2011.