配制是起始物料的溶解过程，配制应保证原辅料充分溶解和均一。

1.在配制过程中应考虑合适的环境控制（比如温度，相对湿度，，光照），尤其是对高风险，容易降解的原料，应尽可能的采取措施避免原料降解，比如原料使用之前存储在低温环境。

2.在配制过程中如果存在过量投料，必须解释过量投料的原因，过量投料具体的量。

3.根据ICH Q1A(R2)，制剂申报批生产应使用不同批次的API。有些案例将几批原料混合在一起，就无法考察单一批次原料对制剂的影响，也违背了ICH指南的初衷。

4.在配制过程中，原辅料应混合均匀。中间体药液的pH应能使原料的溶解度和稳定性达到最好的状态。因此在配制环节应考察（不限于）：（1）原辅料的加入顺序。（2）原料在不同pH和温度下的溶解度和稳定性。（3）中间体药液在光照和有氧环境下的稳定性。（4）生产条件下原料药的溶解速度。这些研究是制定生产工艺控制的依据。配制环节常见的缺陷是缺乏对这些工艺参数的控制，另外就是缺少批量放大的支持性研究，尤其是对溶解性差，需要较长时间溶解的药物。

5.对于胶体分散液，悬浮液和乳液等非单相溶液，更应该关注原辅料是否能混合均匀。

6.对于处方中含有金属螯合剂或者强酸的产品，所有和药液接触的金属生产设备应满足ASTM 316/316L的要求，以降低元素杂质和表面腐蚀的风险。

配制环节常见的缺陷实例：

①解释申报批中原料3%过量投料的原因，如果过量投料的目的是弥补生产环节中的损失，需要证明不同批次之间的损失量是稳定的，并且成品均符合质量标准。

②原料溶解性差，申报批中原料溶解的搅拌时间是15h，商业批批量是申报批批量的8倍，但没有研究商业批批量确保原料溶解的措施，需要证明商业批的搅拌参数（比如搅拌速度，搅拌时间等）是能保证原料充分溶解。另外，注意到原料溶解后是浑浊的，因此不能用目检判断是否溶解完全，建议对过滤后药液进行含量检测，作为中控检测项目。

③产品处方中含有金属螯合剂EDTA，应证明所有和药液接触的金属生产设备满足ASTM 316/316L的要求。

④中间体药液pH范围制定太宽泛，并且没有制定依据。请收紧pH范围，或者证明原料在这个pH范围内的溶解性和稳定性均能满足要求。

⑤申报批中没有规定搅拌时间的终点，而是规定为“搅拌至溶解”或者“搅拌时间不少于多长时间”。建议根据研究数据或者申报批生产的数据，规定搅拌时间的上下限。

无菌过滤

原辅料在过滤环节可能会被滤膜或者传送管道吸附，从而影响终产品的含量。尤其是生产前还需要用非药液的液体润湿滤膜，检测滤膜的完整性。因此如果没有确定灌装前的最小排放体积，证明产品的含量或防腐剂浓度满足要求，就会引发缺陷。

另外需要注意的是中间体药液的兼容性测试（比如含量，有关物质，pH）,与中间体药液接触的任何生产设备（比如容器，管道，过滤器和垫片等）需要符合21 CFR 211.65和ICH Q75.1的要求。最常见的缺陷是没有充分评估药液与生产设备接触导致的可提取物和浸出物的风险。推荐参考USP<1163>,<1664>,<87>,<88>,<381>和<661>。

过滤环节常见缺陷实例如下

①需要规定灌装前最小排放体积，从而确保原辅料不会被滤膜或管道等吸附。

②证明与药液接触的所有塑料组件符合USP<87>和<88>的要求。

③处方中使用了高浓度的环糊精来增加原料药的溶解度，但同时也增加了药液与生产设备中塑料组件的浸出风险，请提供单个生产设备生产最差条件的可提取物研究，或者也可以对终产品进行可提取物研究。

④如果处方中含有有机溶剂，那使用水研究滤膜的可提取物研究是不合适的，需要使用能代表产品的有机溶剂进行滤膜的可提取物研究。

⑤鼓励对终产品进行可提取研究，确认或消除高于分析评估阈值水平的可提取物或其衍生物。

灌装

①最大暂存时间研究要有数据支持（比如化学，物理或微生物等），灌装暂停时间研究等。

②对于冻干产品中间体药液的灌装体积，USP<1151>是不适用的，但USP<1151>对冻干产品的复溶体积是适用的。灌装体积应符合USP<905>的要求。为确保产品能提供跟说明书一致的剂量，申请人应提供以下信息

（1）处方浓度（2）灌装体积范围（3）标签中规定的稀释剂体积（4）复溶产品的总体积（5）考虑到抽取和注射过程的损失，实际注射的药液体积。

③实际生产中或者能对灌装重量实现100%的在线监测，或者提供一个详细的取样计划（比如取样数量和频率）

灌装过程中常见的缺陷实例

①请提供根据标签说明产品复溶后的总体积，如果复溶后的总体积不满足USP<1151>的要求，请参照USP<697>进行可抽取体积和注射体积研究，报告可递送体积。

②根据复溶产品的总体积，只有过量灌装才能保证复溶后药液的浓度是0.5mg/ml，请调整灌装控制策略。

③提供灌装环节详细的检测灌装体积的中控取样计划。

④灌装暂停将导致药液升温至室温，申报资料表明原料在室温下容易降解，需要提供灌装暂停时间，以及最小排放体积，并解释这些中控措施的制定依据。

⑤产品对光照和氧气敏感，需要提供产品在放入冻干机之前的暂存环境控制措施。

冻干

导致冻干产品审评延期的一个重要原因就是申请者对冻干工艺没有充足的认识和理解。研发人员应该对冻干过程中的关键温度有足够的研究，比如产品的玻璃化转变温度，共晶点，塌陷温度，否采取退火等措施。常用的方法是差示热扫描，冻干显微镜等。采取退火操作能降低

1.冻干环节常见的缺陷是没有对一次干燥和二次干燥的终点没有合理的解释。考虑到过早开展二次干燥会导致冷冻块的塌陷或者融化，申请人应对一次干燥终点的制定有充分的理解。

2.值得注意的是申请人很少在商业批的放大计划里监测产品的温度或冻干进度，可能是因为申请人对冻干过程的中控措施没有很好的理解（比如热电偶，皮拉尼表和压力升测试）。

3.干燥不足导致终产品的水分太多，可能会导致产品的保质期缩短，因此申请人应对二次干燥参数进行合理的设置。

4.终产品的水分含量会影响终产品的玻璃化转变温度，应明确终产品的水分含量目标，从而确保终产品的玻璃化转变温度高于产品长期和加速的储存温度。

商业批放大应有科学的取样计划，因为数量变大，冻干机性能差异等都能导致批次间的差异。申请人应明白冻干机设备间的差异，鉴别出所有的关键工艺参数（比如温度，升降温速率，保持时间，各阶段的压力等），也应认识到冻干机满载或部分满载的能力差异。

冻干环节常见的缺陷实例

申报批的冻干工艺参数将用于商业批，无论批量大小，以下主要指批量放大方面的缺陷

1.申报批冻干的关键工艺参数（比如板层温度，升降温速率，腔室压力）适用于商业批，应有科学的解释。

2.批量放大时，应明确每个托盘放多少样品，每个板层放多少托盘，使用几个板层。

3.解释批量放大后，一次干燥的终点是否还合理。

4.干燥是冻干的关键工艺参数，商业批批量放大，冻干机是否满载。

5.提供详细的取样计划，研究冻干机不同板层位置上的终产品关键质量属性是否有差异。

解释冻干工艺参数是如何确定的

1.解释一次干燥的板层温度是如何确定的，跟玻璃化转变温度和塌陷温度的关系，或者提供任何合理的热分析数据。

2.提供冻干过程中详细的温度和压力变化数据，提供压力升数据以合理解释一次干燥和二次干燥终点制定依据。

3.应明确申报批和商业批每个托盘放多少样品，每个板层放多少托盘，使用几个板层。

4.提供详细的取样计划，研究冻干机不同板层位置上的终产品关键质量属性是否存在差异。

5.退火能防止甘露醇结晶导致小瓶在冻干过程中破碎，但是申请者的工艺里并没有退火步骤，那申请者是采取了哪些措施降低小瓶在冻干和储存期间破碎的风险呢。

注：什么是冻干过程中一次干燥的终点

观点：1.瓶子中的游离冰已经全部去除，不用担心二次干燥升温时样品塌陷或者融化。2.冻干过程中耗时最长和花费最多的工艺。3.用牙签插进冻干块的中心，抽出后牙签是干净的。4.实际上并没有什么一次干燥或者二次干燥，冻干过程中板层温度可以一直上升。

除了这些生产环节常见的缺陷以外，另外的缺陷常见生产时间，收率，批量和目检。

生产时间

根据21 CFR 211.111，生产过程的每个环节都应该有时间限制，从原料药投料开始的所有可能的暂停和保持时间都应该有数据支持（比如化学，物理或微生物数据等）

缺陷实例

1.原料药在水中容易降解，应制定从原料药投料开始到冻干开始的最长时间。另外证明中间体药液和生产设备接触后的最差生产条件下，产品的质量仍然符合质量要求。

2.处方中含有有机溶剂，增加了和生产组件中塑料材质的浸出物风险。应确定灌装过程中最长暂停时间，从而限制中间体药液和生产设备的静态接触，并提供最小排放体积，以便从新开始灌装，并证明这些控制措施能降低药液和生产设备接触导致的终产品浸出物风险。

收率

如果未对产品的收率进行控制，那么就会引发缺陷。制定产品收率能够确保当产量出现无法解释的差异后，能去调查那些可能影响药品质量和安全性的问题。经常发现或者不制定收率，或者收率范围特别宽，导致不能反应关键的生产情况。在工艺验证批生产时应该确定收率范围，然而在申报资料递交时，都是根据注册批和稳定性批次制定暂定收率范围。

缺陷实例

1.批记录中没有规定收率，请根据以往生产批次经验，为每个生产步骤规定收率范围。

2.“不少于40%”的收率标准不能正确反映注册批次“98.0%±2.0%”的结果，收进收率范围并制定收率上限。

批量缺陷实例

产品的灌装体积是8ml，建议最小注册批量是8L，但申请者的注册批量是7.5L，并且计划商业批批量放大至75L，我们建议申请者的商业批批量和注册批批量保持一致，并且如果将来批量放大，应提供事前批准补充（PAS）。请参考2014年的FDA工业指南“仿制药：原料药和成品的稳定性检测-问与答”。

目检缺陷实例