FcγRIIIa糖基化与抗体药ADCC - 推荐阅读 - PharmaTEC制药网

FcγRIIIa糖基化与抗体药ADCC

挑食的喵 2022-10-13

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是一种有效的细胞毒性机制，主要由NK细胞介导，是多种抗体药物（如利妥昔单抗、达雷妥尤单抗、曲妥珠单抗等）的效应机制基础，增强ADCC效应是抗体药物工程改造的重要方向。

CD16a/ FcγRIIIa是NK细胞上识别IgGs-Fc段的主要受体，负责触发ADCC，而且其 糖基化 对于ADCC至关重要。

CD16a结构

CD16a是一种跨膜受体，具有一个较短的C-ter胞质尾巴，并具有两个细胞外IgG样结构域，细胞内部分没有任何信号成分。因此，为了转导信号，它需要两个基于免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）携带的信号链。

Cancers 2021

糖基化

Fc N-297-聚糖与CD16a的相互作用中起着关键作用，已经获得广泛认可。（抗体糖基化与工程改造），但关于CD16a糖基化的作用以及它如何影响与IgG的亲和力，我们知之甚少。

已有研究显示CD16a在N38、N45、N74、N162和N169五处发生天冬酰胺修饰。 N162N -聚糖直接影响CD16a对IgG的亲和力， N45N-聚糖不位于IgG结合位点，但它通过稳定CD16a结构，辅助CD16a与IgG的结合。CD16a 48L/H多态性靠近N45聚糖位点，调节其糖基化的组成，并可能调节CD16a的功能。

J Biol Chem (2021): IgG N279 (pink), Receptor N45 (orange), Receptor N162 (red).

CD16a/IgG Fc相互作用

CD16a以1：1的化学计量学方式与IgG的下铰链CH2相互作用，与CH2的N297相连的Fc N-聚糖链在这种相互作用中起着关键作用。

除了IgG Fc与CD16a的相互作用外，现在的数据支持Fab可能与IgG/CD16a的相互作用有关，因为Fab的突变可以调节了ADCC。

尤其是在靶抗原低密度表达的情况下，抗体与抗原单价结合，此时有一条抗体臂处于游离状态，Fab段在IgG和CD16a相互作用中起重要作用（如下图所示）。

J Biol Chem (2021)

信号通路

NK细胞的细胞毒性是由大量的抑制性或激活性受体调节。CD16a可提供最强信号，并克服抑制信号。CD16a在脂筏中形成簇，CD16a信号发生在脂筏中，产生适当的细胞内信号。

CD16a在其细胞质尾部不具有任何ITAM结构域，因此需要两个携带ITAM结构域的细胞内链CD3ζ和FcϵRIg的帮助。

在CD16a结合时，一个属于Src家族的激酶Lck被激活，并磷酸化CD3ζ和/或FcϵRIg的ITAM结构域。磷酸化的ITAMs允许招募和磷酸化来自Syk家族的激酶，如Syk和ZAP-70，这些激酶反过来负责随后的信号转导。在它们的底物中，PI3K是高度相关的，因为它将PIP2转化为PIP3，由PLC-g处理，释放IP3和DAG。DAG激活了PKC家族，这有助于触发脱颗粒。IP3诱导钙从内质网释放到细胞质中。这种钙内流是ADCC触发的主要信号之一，也允许NFAT在细胞核中易位，诱导其靶基因的转录。还有其他由CD16a参与激活的参与ADCC的通路，例如ERK2 MAPK通路。

调节

在CD16a依赖的NK细胞介导的细胞毒性后，CD16a迅速下调。目前比较明确的是两个机制：

机制一是金属蛋白酶ADAM17切割CD16a的Ala195和Va196之间的柄区域，导致CD16a脱落。ADAM17对CD16a的切割呈顺式发生，这意味着一个表达ADAM17的NK细胞不能诱导另一个NK细胞上的CD16a脱落。

机制二是CD16a内化，这不仅发生在CD16a，也发生在其他细胞内信号成分，如CD3ζ、ZAP-70和Syk。它们通过泛素化系统进行降解。

参考资料

Sun Y, Izadi S, Callahan M, Deperalta G, Wecksler AT. Antibody-Receptor Interactions Mediate Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity. J Biol Chem (2021) 297:100826.

Coënon L and Villalba M (2022) From CD16a Biology to Antibody Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity Improvement. Front. Immunol. 13:913215. doi: 10.3389/fimmu.2022.913215

Dixon, K.J.; Wu, J.; Walcheck, B. Engineering Anti-Tumor Monoclonal Antibodies and Fc Receptors to Enhance ADCC by Human NK Cells. Cancers 2021, 13, 312.

地址：北京市西城区百万庄大街22号院2号楼3层A区
电话：010-63326090
邮编：100037

Copyright 2001-2022 Jigong Vogel All Rights Reserved.
京ICP备12020067号-15
京公网安备110102001177号

投稿
扫码关注服务号

服务号
扫码进入制药生态圈

小程序
扫码关注订阅号

订阅号
扫码关注视频号

视频号
加入我们
联系我们
回顶部