盘点：创新心血管药物开发热点
随着 BridgeBio 的Attruby 最近在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病 （ATTR-CM） 中的获批，心血管药物开发领域正在经历一场复兴。据预测心血管药物市场预计将从 2024 年的约 1500 亿美元增长到 2033 年的 2070 亿美元。从辉瑞和诺华等大型制药公司到包括 BridgeBio 和 Regenxbio 在内的小型生物技术公司，很对公司都在开发心血管新药，以期在增长的市场中分一杯羹，本文盘点了近年来心血管新药的开发热点。
转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是由不稳定转甲状腺素蛋白（TTR）沉积于心肌间质导致限制性心肌病和进行性心力衰竭。ATTR-CM发病率估计不到1%，为罕见病，缺乏早期诊断的方法和有效的治疗措施，严重影响了患者的生活质量并危及生命。预计到 2030 年，该疾病市场将达到 93.5 亿美元。
Vyndaqel（tafamidis meglumine）和Vyndamax（tafamidis）2019年5月初获得FDA批准，成为首个治疗ATTR-CM的药物。之后相继在欧盟、中国等获批。该药通过结合 TTR 四聚体并抑制解离为能够在心脏组织中变性和沉积的单体，从而抑制甲状腺素蛋ATTR-CM的进展。根据辉瑞财报，2021-2023年Tafamidis全球销售额分别为20.15、24.47、33.21亿美元，2024年前9个月，Tafamidis产品销售额已达39.07亿美元。
2024年11月，FDA批准了Attruby用于治疗患有转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的成年人，以减少心血管死亡和心血管相关的住院治疗。其主要作用机制是通过结合转甲状腺素蛋白的甲状腺素结合位点，减少转甲状腺素蛋白（TTR） 四聚体分解为其组成单体的速度，从而抑制由此引发的淀粉样变性过程。Attruby是第一个也是唯一一个药物标签上标明转甲状腺素蛋白（TTR）接近完全稳定（≥90％）的药物。
Attruby的批准得到了III期ATTRibute-CM的积极结果的支持，其显著减少了死亡和心血管相关的住院，并改善了生活质量。预期该药2028年销售额可达10亿美元。
Amvuttra是一种双链小干扰RNA（siRNA），能够靶向并沉默特定的信使RNA（mRNA），在突变型和野生型转甲状腺素（TTR）制造出来之前进行阻断，减少TTR淀粉样蛋白在组织中的沉积，促进组织中沉积的TTR淀粉样蛋白的清除，并恢复这些组织的功能。Amvuttra 已被批准用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的 （hATTR） 淀粉样变性多发性神经病。目前，FDA 已接受其在 ATTR-CM 中审查，审批决定日期为 3 月 23 日。
此外，在 ATTR-CM 领域竞争的还有阿斯利康和 Ionis Pharmaceuticals，他们正在合作开发反义 RNA 沉默疗法 Wainua （eplontersen）。与 Amvuttra 一样，Wainua 被批准用于治疗 hATTR 淀粉样变性。该候选药物目前正在 III 期 CARDIO-TTRansform 研究中进行研究ATTR-CM，结果预计将于 2026 年公布。
GLP-1 激动剂是生物制药公司最热门的商品，除了肥胖、糖尿病和其他适应症外，在心血管疾病方面也取得了进展。
2024 年 3 月，FDA 批准了Wegovy（索马鲁肽）的标签扩展，以降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成年人患心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。这使得司美格鲁肽成为首款获批用于辅助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人预防重大心血管事件的减重药物。
司美格鲁肽针对心血管疾病新适应证的疗效和安全性在一项Select多中心、安慰剂对照的双盲试验中获得证实，针对1.76万名受试者的随机对照分析试验显示，司美格鲁肽显著降低了主要不良心血管事件（包含心血管死亡、心脏病发作和中风）的风险，接受司美格鲁肽的受试者中发生此类事件的比例为6.5%，而安慰剂组中这一比例为8%。
替尔泊肽（tirzepatide）是礼来公司研发并成功上市的一种新型的GIP/GLP-1双受体激动剂，在2022年获批治疗糖尿病后，又于2023年11月在美国获得减肥批准。
2024年8月1日，礼来还宣布其Zepbound在Ⅲ期治疗肥胖伴射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）研究中取得成功。SUMMIT 结果显示，与安慰剂相比，tirzepatide 在两个主要终点方面均表现出统计学上显着的改善，该药物显著减轻了患者心力衰竭症状（38%）其中包括呼吸急促、疲劳和心律不齐。
此外，安进公司最近发布了 MariTide 的 II 期数据，MariTide 是每月一次GIP/GLP-1双受体激动剂。安进公司正在推动 MariTide 在心血管和其他适应症的后期开发。
2024年12月，Structure启动了其口服 GLP-1R 选择性小分子的 IIb 期剂量递增研究。除了减肥终点外，该公司还关注心血管益处的指标，收集有关血脂、血压和代谢控制的数据，作为其为期 36 周的研究结束时的探索性数据。
RT-100 是 Renova 正在开发的用于充血性心力衰竭（CHF）的基因疗法。RT-100 通过传递 AC6 基因的副本起作用，该基因编码一种在心肌中发现的、对调节心脏功能起着核心作用的蛋白质，从而提高心脏中 AC6 蛋白的含量，改善器官的功能。截至 2024 年 5 月，Renova 正准备向 FDA提交其关键的 IIb/III 期研究计划。
XC001 靶向慢性难治性心绞痛， XC001通过将 VEGF 基因的拷贝输送到心脏，促进新血管的发育并恢复心肌中健康的氧气水平。
2024 年 5 月，XyloCor 发布了其I/II 期 EXACT 临床试验 II 期部分的结果，证明该基因疗法是安全的，可显著改善患者的运动持续时间、心绞痛频率和胸痛。
RGX-202是针对杜氏肌营养不良症（DMD）中的心肌病的一次性治疗方法。
RGX-202通过递送微抗肌萎缩蛋白转基因起作用，该转基因编码带有 C 端结构域的氨基酸链的抗肌萎缩蛋白，有助于使心肌更加强壮。
2024 年 8 月，Regenxbio 报告了I/II 期试验的中期数据，称 5.8 岁和 8.5 岁患者的微抗肌萎缩蛋白表达分别为 77.2% 和 46.5%。
AskBio公司的 AB-1002 是一种一次性基因疗法，旨在提高心脏中特定蛋白质抑制剂的表达，用于治疗充血性心力衰竭。
2023 年 11 月， AB-1002 的早期 I期数据显示在 12 个月的随访中，单剂量治疗三名患者的左心室射血分数和症状具有临床意义的改善，运动功能也有所改善。
目前AB-1002 正在进行 II 期 GenePHIT 研究。
TN-201是一种使用腺相关病毒载体并靶向 MYBPC3 基因突变的基因疗法，用于治疗肥厚型心肌病。
TN-201的早期 Ib/II 期数据表明在接受治疗后，患者在心脏组织中显示出可检测的载体 DNA 水平，以及转基因 RNA 表达的迹象，疾病的临床标志物也稳定或逐渐改善。
LX2006是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，旨在通过静脉注射递送功能性FXN基因来促进FXN蛋白的表达，并恢复心肌细胞中的线粒体功能。用于治疗弗里德赖希共济失调（FA）心肌病。
在SUNRISE-FA临床1/2期试验和另一项1A期试验中期数据显示，该疗法耐受性良好，且多种肥厚性心脏生物标志物均有临床意义的改善。
药事纵横
邵丽竹
何发
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