无菌粉末注射剂仿制药装量研究流程和方法

2025-01-24

对于无菌粉末注射剂仿制药研发，在处方工艺研究过程中，要对参比制剂和自研产品的装量进行研究，保证临床使用时，自研制剂的给药剂量与参比制剂一致。本文尝试就无菌粉末注射剂的装量研究流程和方法进行总结。

一、文献调研

1、参考参比制剂审评报告信息

为避免临床用药困惑，一般参比制剂在标签和说明书中仅说明产品规格，对过量灌装量通常无特别说明。查阅参比制剂审评报告，如无过量灌装相关信息，即可能装量无特殊要求；如果审评报告中存在过量灌装信息，即产品可能需要过量灌装。例如注射用头孢他啶阿维巴坦钠，FDA审评报告中明确本品为过量灌装。

说明：本品规格为2000mg，根据审评报告可知，头孢他啶五水合物处方量2395.4mg（即2635mg-239.6mg），即头孢他啶处方量为2056.7mg，即过量灌装。

2、参考参比制剂质量标准

对于注射剂质量标准中的含量，其中值一般为100%，如果参比制剂质量标准中含量中值大于100%，一般提示可能过量灌装。例如注射用盐酸头孢吡肟参比制剂质量标准中含量限度为95.0%~115.0%，其中值为105%，提示参比制剂过量灌装量可能为105%。

二、参比制剂装量研究

1、主成分灌装量

取多支参比制剂，加入溶液完全溶解并全量转移至容量瓶，定容，采用含量测定方法，测定主成分量，计算平均值，得到参比制剂的主成分灌装量。

2、灌装体积研究

首先沿参比制剂瓶上的冻干痕迹在瓶壁做标记，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，加入注射用水至标记处，采用注射用水重量法，根据水的相对密度，计算获得药液灌装体积。

3、灌装药液浓度

根据主成分灌装量和灌装体积，计算得到参比制剂的主成分灌装药液的浓度，为仿制药配制药液浓度提供依据。

4、参比制剂复溶溶液的可抽取体积和主成分可抽取量研究

根据参比制剂说明书的用法，加入说明书中规定的溶剂将样品进行复溶，按照《中国药典》（2020年版四部0102注射剂）项下装量方法进行检查，得到参比制剂复溶溶液的可抽取体积。并检测复溶溶液的主成分浓度（保留至小数点后一位），主成分浓度乘以复溶溶液的可抽取体积，即得参比制剂主成分可抽取量。

表1参比制剂装量研究数据举例（规格0.2g）

参数	检测结果（平均值）
主成分灌装量	212.53mg
灌装体积	5.3ml
灌装药液浓度	40.1mg/ml
可抽取体积	5.1ml
主成分可抽取量	204.51mg
抽取残留体积	0.2ml
主成分灌装标示量	106.27%
主成分可抽取标示量	102.26%

四、自研产品的灌装量确定

根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》和《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则》，自研产品应与参比制剂标示浓度保持一致，如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。

1、仿制药装量的设计

根据参比制剂装量解析数据，以表1数据为例，设计仿制药装量：

确定自研制剂药液浓度40mg/ml，并测量抽提损失体积为0.2ml；

设计：自研制剂主成分可抽取量=参比制剂主成分可抽取量=204.51mg；

根据自研制剂的抽提损失体积，通过计算可知：

自研制剂主成分灌装量=（204.51/40+0.2）×40 = 212.51mg

自研制剂灌装体积=自研制剂主成分灌装量/自制制剂药液浓度=212.51/40=5.31ml

根据该品种的灌装精度为灌装体积的±1%，合理论证系数中间值为1.01，下限为1.00，上限为1.02，为确保每支产品的实际给药剂量均不低于标示量且可转移剂量与参比制剂一致，则以灌装精度为合理论证系数，取下限1.00和上限1.02，可知：

内控灌装量下限=自研制剂灌装体积*灌装精度下限=5.31ml×1.00=5.31ml

内控灌装量上限=自制制剂灌装体积*灌装精度上限=5.31ml×1.02=5.42ml

内控目标灌装量=5.35ml

2、自研制剂灌装检测

表2自研制剂装量研究数据举例（规格0.2g）

参数	检测结果（平均值）
主成分灌装量	214.00mg
灌装体积	5.35ml
灌装药液浓度	40.0mg/ml
可抽取体积	5.15ml
主成分可抽取量	206.00mg
抽取残留体积	0.20ml
主成分灌装标示量	107.00%
主成分可抽取标示量	103.00%

即表明本品复溶溶液的主成分浓度与参比制剂相同，主成分可抽取量不低于参比制剂。

五、CTD资料撰写

根据FDA指导原则《Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products Guidance for Industry》，对于需要复溶的注射剂，为正确给药，产品的设计应符合标签要求和可接受的过量灌装。通常，申请人不应在包装标签上注明过量灌装量。过量灌装研究应在CTD资料3.2.P.1中描述。可抽取体积、黏度、灌装体积等参数研究需要在CTD资料3.2.P.2.2.1（制剂研究）和3.2.P.2.3（生产工艺开发）中描述。

内容来源：药物研究与开发

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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