JPM上的靶向蛋白降解药物（TPD）布局

2025-01-24

2025年JPM大会已完美落幕，各大药企各显神通，纷纷带来看家本领。本篇我们将梳理今年JPM大会期间，Arvinas、百济神州和Kymera Therapeutics等多家公司披露了其靶向蛋白降解药物（TPD）最新进展。

Arvinas：行业龙头，进军神经领域

Arvinas在靶向蛋白降解领域处于领先地位，其研发管线包括多个PROTAC药物，如用于治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌的vepdegestrant（ARV-471），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的ARV-766，以及能穿透血脑屏障的口服降解剂ARV-102（LRRK2）用于治疗帕金森病（图1）[1]。

Arvinas与多家大型制药公司建立了合作关系，包括与辉瑞达成20亿美元合作，以及与诺华达成超10亿美元合作。这些合作有助于加速其PROTAC药物的研发和商业化进程。

图1. Arvinas研发管线

Vepdegestrant是一种选择性、口服生物利用度高且强效的小分子降解剂，能够特异性靶向和降解雌激素受体（ER）。在临床前研究中，Vepdegestrant在肿瘤细胞中显示出高达97%的ER降解率，并在多种ER驱动的异种移植模型中显著缩小肿瘤。

Vepdegestrant是首个进入临床3期的PROTAC药物，Arvinas和辉瑞计划到2025年公布针对二线ER+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者的3期单药治疗临床试验VERITAC-2的主要数据，并在ER+/HER2- mBC患者中启动两项新的3期联合试验（图2）。

图2. 3期单药治疗临床试验VERITAC-2方案

除此之外，Vepdegestrant还在临床上开展多项实验，包括评估Vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂在重度预处理的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性和有效性的I/II期VERITAC研究，评估Vepdegestrant与CDK4/6抑制剂联合治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的效果和安全性的1期TACTIVE-U研究等（图3）。

图3. Vepdegestrant临床实验布局

ARV-102是由Arvinas公司开发的一种新型口服PROTAC降解剂，旨在穿过血脑屏障，靶向降解富亮氨酸重复激酶2（LRRK2），这是一种大型多结构域支架激酶。LRRK2活性和表达的增加在遗传上参与多种神经疾病的发病机制，包括帕金森病和进行性核上性麻痹（图4）。

图4. 靶向LRRK2的口服PROTAC ARV-102

与传统的LRRK2激酶抑制剂相比，ARV-102显示出更好的靶向结合、更高的效力以及更强的通路结合能力。在小鼠模型中，ARV-102的效力比激酶抑制剂高出约100倍，能够显著影响大脑中的靶标和溶酶体通路标记物Phospho RAB（图5）。

图5. ARV-102比抑制剂显示更强活性

2024年2月20日，Arvinas宣布已完成ARV-102在1期临床试验中的首位受试者给药。该试验由荷兰莱顿人类药物研究中心（CHDR）招募健康志愿者，旨在评估ARV-102在人体中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况，包括评估LRRK2降解情况及探索LRRK2通路生物标志物。

ARV-393是由Arvinas公司开发的一种口服小分子BCL6降解剂，通过连接链将BCL6抑制剂与CRBN配体连接而得。

ARV-393在几种NHL细胞系来源的异种移植模型中表现出剂量响应性的肿瘤生长抑制，这与BCL6的降解相关（图6）。

图6. ARV-393的细胞活性

在临床前研究中，ARV-393在多种非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者来源的异种移植模型中诱导肿瘤消退（图7）。

图7. ARV-393小鼠体内药效

目前，ARV-393正在进行一项多中心、首次人体、1期临床试验（NCT06393738），旨在评估ARV-393在晚期B细胞NHL或nTFHL-AI患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。

Arvinas还在开发针对KRAS-G12D突变的PROTAC降解剂，旨在通过降解KRAS-G12D蛋白来治疗癌症。

在临床前研究中，该KRAS-G12D降解剂在多种肿瘤细胞中显示很强的抑制活性（图8）。

图8. KRAS-G12D降解剂小鼠体内药效

百济神州： 打造独有C DAC 技术平台

百济神州的CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound）技术平台是一种创新的蛋白降解技术，旨在通过靶向降解特定蛋白质来治疗疾病。CDAC平台具有更广泛的E3连接酶识别能力以及组织特异性等优势。

BGB-16673是百济基于其CDAC平台开发的首款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，通过触发BTK蛋白的消除，防止BTK活性并中断其作为结合伴侣的功能。它对野生型BTK和多种突变型BTK均有效。BTK在B细胞的发育和成熟中起重要作用，多种血液癌症细胞表现出过度的BTK活性，导致癌细胞的生存和生长[2]。

2024年8月，BGB-16673被FDA授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。

在2024年欧洲血液学协会年会上公布的1/2期首次人体试验（CaDAnCe-101，NCT05006716）数据显示，BGB-16673用于治疗既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性（图9）。

图9. CaDAnCe-101实验结果

百济计划在2025-2026年启动与礼来的Pirtobrutinib头对头的针对R/R CLL的3期临床研究。

BGB-60366是由百济研发的一款具有差异化作用机制的新型EGFR降解剂（EGFR CDAC），通过独特的机制有望实现EGFR信号的完全抑制，破坏EGFR支架功能，产生持久的信号抑制作用。在前期治疗线中，其非冗余机制有望有效防止耐药性的发生，为患者提供更长久的治疗效果。

临床前研究显示，BGB-60366对奥希替尼敏感和耐药的EGFR突变均表现出较高的有效性，同时对野生型EGFR无影响，蛋白质组选择性良好，每日口服给药即可表现出较强的治疗效果（图10）。

2024年11月14日，百济神州的BGB-60366片的临床试验申请已成功获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，已于2024年12月启动一项开放标签、多中心的1a/1b期临床研究，评估BGB-60366在晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。该研究计划纳入93名受试者。

图10. BGB-60366临床前结果

BGB-45035是由百济基于CDAC技术平台研发的一款靶向IRAK4的蛋白降解剂，临床前研究显示，BGB-45035对IRAK4的降解效果显著，能够有效抑制炎症信号通路，从而发挥良好的抗炎作用（图11）。

2024年6月，百济神州启动了一项评估BGB-45035在健康受试者中单次和多次递增剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学以及食物效应的1期随机研究，随后8月14日，BGB-45035片获得CDE的临床试验默示许可，拟用于治疗中重度特应性皮炎。

图11. BGB-45035临床前结果

Kymera Therapeutics

深耕免疫疾病降解剂

Kymera Therapeutics是一家成立于2015年专注于开发蛋白降解剂的创新型企业，布局的靶点有IRAK4、STAT6、TYK2等，主要用于治疗癌症和免疫性炎症疾病，如化脓性汗腺炎（HS）、特应性皮炎（AD）和炎症性肠病（IBD）等（图12）[3]。

图12. Kymera Therapeutics临床管线和关键节点

KT-474是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等（图13）。

与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。

2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。

2023年11月13日，Kymera公布了KT-474的1期临床试验取得积极结果，并发表于《Nature Medicine》。

研究结果显示：在105名健康志愿者（HV）中，单剂量600-1600 mg后IRAK4降解平均降低≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低≥95%，在接受75 mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解，表明该药物对缓解化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。

2023年12月7日，Kymera Therapeutics宣布第一位患者已在2期ADVANTA研究中接受给药，用于评估KT-474在特应性皮炎（AD）中的作用，触发与赛诺菲合作产生的1500万美元里程碑付款。

图13. KT-474临床实验结果

KT-295是一种潜在的first-in-class的TYK2降解剂，通过降解TYK2来抑制其激酶和支架功能，从而广泛阻断IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号通路。与传统的小分子抑制剂不同，KT-295在皮摩尔水平上显示出强大的降解活性，并且在临床前动物模型中显示出比KT-294更强的体内活性（图14）。

KT-295在临床前研究中显示出对TYK2的高度选择性和强大的降解活性，有望成为首个在IBD和银屑病等疾病中达到类似生物制剂效果的口服疗法，Kymera计划在2025年上半年将KT-295推进到1期临床试验，并预计在当年晚些时候报告1期数据。