临床前阶段：此阶段，药企可能拥有自己的内部研发组织，或者依靠CRO生产小批量的药物进行体外和动物测试，以达到必要的结果，从而保证进行临床试验。然而，通常开发的工艺没有以足够的规模和效率运行，也没有得到足够的控制，无法在当前的cGMP下直接进行临床试验药物（CTM）的生产。虽然大型生物制药公司可能具有进一步开发和扩大工艺以及 cGMP 生产的内部能力，但较小的公司通常需要将这些活动外包给 CMO。如果第一个CMO不具备这种能力，公司可能不得不将处方、灌装、标签或包装外包给不同的CMO。

临床阶段：在临床试验期间，对更大批量的需求以及对后期临床试验和商业供应的更高监管要求，可能要求生物制药公司将现有的生产工艺和相关分析方法转移到不同的CMO。由于监管部门对产品的批准需要对工艺和分析方法进行验证，因此CMO还负责这些活动。这通常包括在验证之前进行进一步的工艺开发。

上市后阶段：在获得许可后的商业制造中，大型生物制药公司可能更愿意将生产从CMO带到内部，以保持对制造过程的控制，确保质量并保护专有技术。值得关注的是，最近美国立法者已经启动了立法，可能迫使发起人将生产从被认为有药品供应风险的国家转移出来。如果发生这种情况，我们可能会看到一波技术转移浪潮，因为发起人将生产转移到其他被认为安全的国家。否则，如果公司面临需求增加或减轻供应链风险，他们可能会寻求更换CMO或增加产能。

隐患1：对流程的理解不足

缺乏对制造过程或产品本身的深入了解是任何技术转移的致命陷阱。无法很好地理解或记录关键工艺参数（CPP）和质量属性（CQA）从而导致技术转移、放大或制造方面的延迟。从另一家公司收购药物资产的公司，人员流动率高，或将研发外包的公司面临更高风险。

建议

在技术转移开始时对差距进行详细的风险评估（RA）。这也应该是尽职调查的一部分。然后，应将RA提交给待定的CMO，以便在确定降低风险所需的合同工作范围时予以考虑。

花点时间与开发现有流程和分析方法的人交谈，了解他们对知识差距和可能改进的想法。由于他们是过程或方法的所有者，因此对于工作中可能存在的不足之处，必须保持诚实和透明，这可能具有挑战性。良好的倾听技巧和对他们的挑战和努力的承认对建立融洽的关系大有帮助。

在先前的开发和放大过程中发生的意外结果可以提供有价值的线索，表明某些参数更重要，甚至可能更关键。查看偏差日志、调查报告和趋势数据，查看纠正和预防措施是否有效。

隐患2：文件不足

开发报告、SOP、测试方案、生产批记录或实验室记录本中缺乏细节、背景或清晰度，这不仅仅是令人讨厌的，这些可能会引发生产和产品质量方面的严重问题。制造过程或分析测试的文档记录不佳或不完整可能会导致技术转移过程中的错误和不一致。

建议

创建一个集中的知识管理系统，以存储和共享所有相关的文档和流程信息。

对现有流程和分析方法中的文档差距进行风险评估。

如果需要从另一种语言翻译文件，请配备具有科学背景的翻译人员。

如果技术转移来自现有的CMO或CRO，请与他们正式达成协议，以降低有关文档缺失或不清楚的风险，包括在必要时进行返工。

定期更新文档，以反映制造过程中的任何更改或改进。

隐患3：设备和设施的差异

原始生产基地和新生产基地之间设备类型、能力和规模的差异可能导致技术转移过程中的延误。新基地的设施与生物制剂工艺的特定要求不相容也可能导致延误。

建议

对新工厂的设施和设备进行全面评估，并将其与之前的生产基地的设施和设备进行比较，以确保符合生产要求。

为了扩大工艺规模，先前制造商的现有技术或研发部门使用的现有技术可能不起作用或可能不切实际，比如从间歇离心切换到连续离心。通过对使用不同设备生产的一个或多个批次进行确认测试，可能需要进行工艺调整。

对于为其他客户提供服务的固定设备，如生物反应器，新的CMO可能无法购买新设备或调整设备以适应新工艺，或者可能成本太高。在新CMO中，将工艺调整到现有设备将是必要的，并且可能需要大规模的确认测试。

即使现有制造商和新制造商之间在温度和湿度等环境条件上的微小差异也可能影响产量或产品质量。需要仔细审查两个设施的设施控制和历史数据。

隐患4：物料的可变性

物料来源、规格和处理方式的差异会影响生物制品的质量和一致性。缺乏标准化的物料规格和质量控制措施也会影响产品的一致性。

建议

对以前使用的每种物料的临界性进行RA，包括其用途、使用地点、可用性、规格和性能一致性。对于确定为对产量或产品质量具有高风险的物料，如细胞培养基、层析树脂、过滤器、辅料、西林瓶或注射器，任何必要的采购、规格或处理更改都可能需要执行影响评估。

隐患5：监管合规问题

驾驭不同的监管环境并确保遵守所有相关的准则和标准可能具有挑战性。由于文件不足或流程变更，可能会出现监管审批的延迟。

建议

尽早与监管机构接洽，以确保合规性并获得必要的批准。准备全面的文件，以支持监管部门提交的文件，并促进审批过程的顺利进行。

确保新制造商了解监管策略并就监管策略提出意见。确定您需要从他们那里获得哪些支持，并定义预期完成的时间表。

CMO与客户公司之间应就监管事件和变更的通知达成正式协议。

隐患6：人员缺乏专业知识和培训

甲乙双方人员技能水平差异几乎是不可避免的。受托方团队的培训计划不足会导致运营效率低下和质量问题。

建议

为新的制造团队实施全面的培训计划，重点关注流程细节和质量标准。

促进现有和新现场人员之间的实践培训课程和知识转移活动。建议新CMO的适当人员观察原基地人员进行的小规模运行。然后，新的CMO应该尝试复制该过程，并有来自客户公司的适当人员和/或现有的CMO进行监督。最后，新的CMO应该再次执行这一过程，这次是自己执行，并由各方对结果进行审查。这是一种行之有效的培训模式，可以与现场参观、团队建设和其他活动相结合，以建立信任。

如果现有工艺目前外包给CMO，则客户公司有责任确保现有的CMO参与技术转移，即使他们最终将被逐步淘汰该药物的生产。这可能需要经济激励措施，并克服保密和后勤方面的挑战。然而，如果不这样做，技术转移就会面临风险，因为他们拥有的知识和经验可能对成功的技术转移至关重要。

隐患7：工艺放大挑战

在不影响产品质量的情况下，难以将生产过程从中试扩大到全面商业规模，这是另一个可能致命的陷阱。放大过程中的不一致可能导致工艺偏差和产品失败。

建议

当扩大规模时，该过程未能产生可比的产品质量，通常可以追溯到缺乏对设施、设备、物料、方法或人员变化对一个或多个产品质量属性的影响的理解。在技术转移开始时，对每一种类型的变革进行有效的风险管理是防止扩大规模失败的关键。

隐患8：沟通故障

良好的沟通不仅是启动会议的优先事项，而且是一项持续的练习。原生产团队和新生产团队之间的沟通不畅可能会导致误解和错误。

建议

建立涉及研发、生产、质量、监管等相关部门的跨职能团队。

制定一个稳健的、循序渐进的技术转移计划，概述所有必要的活动，确定利益相关者，分配责任，并建立沟通渠道和治理。风险评估是确保活动得到优先考虑和时间表切合实际的关键工具。通过定期更新和会议保持开放的沟通渠道，以确保一致性并及时解决问题。

隐患9：分析方法转移困难

转移分析方法可能很复杂，研究中心之间的测试结果可能会有所不同。

建议

与工艺过程转移一样，对现有分析方法进行RA，包括与现有分析基地的人员交谈。为分析方法的转移和验证制定详细的方案，以确保一致性和准确性。RA认为高风险的分析方法应首先由转出方人员执行，并由接受方分析人员监督，然后重新开始工作。最后，分析人员在没有监督的情况下进行测试。进行实验室间比较，以验证原始研究中心和新研究中心之间的分析结果是否一致。

撰稿人 |  药事纵横

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发