近日,诺华为了进一步扩大其在Radioligand Therapy的布局,扩大与日本Peptidream公司的多肽发现合作,并收购了Mariana Oncology公司获得其一系列核药管线。接下来,笔者主要介绍一下这两家公司的突出技术点,满足好奇心,这两家公司到底有什么被诺华看中。
Peptidream是一家位于日本的生物公司,成立于2006年,专注于开发和应用多肽药物发现技术,其核心技术平台为Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS) 。PDPS是基于体外mRNA展示技术,能够生成高度多样化的大环肽文库,这些文库可以针对几乎任何感兴趣的生物靶点进行筛选,快速(~1个月)并高成功率(>95%)发现命中分子,从而开发基于多肽、小分子或Peptide Drug Conjugates(PDC)的疗法。
mRNA展示技术大概的技术路线如下,先构建大容量随机DNA库,在体外将其转录为mRNA,并在3’端连接嘌呤霉素。接着,在体外利用核糖体以mRNA-Linker-Puromycin为模板翻成mRNA-肽复合物,这是其核心步骤。Puromycin具有与酪氨酰-tRNA末端相似的结构,能够进入核糖体A位点,其结构上的O-甲基酪氨酸与肽链C端氨基酸形成共价连接,从而将mRNA和生成的肽链连接起来。
此外,由于mRNA易降解,且RNA的二、三级结构会与靶点发生竞争性结合,产生干扰,因此需将mRNA逆转录cDNA。所有肽都用各自的 mRNA/CDA 标签进行“条形码”编码。对得到的cDNA/mRNA-肽复合物库进行筛选,并分离出可特异性结合目标靶点的cDNA/mRNA-肽复合物。最后,与噬菌体展示类似,mRNA展示技术也是通过DNA测序对特异性序列进行简单的反推,也可以通过PCR和连续富集循环进行扩增。
除了mRNA展示技术的打底,Peptidream PDPS的核心竞争力还在于Flexizyme酶。PDPS除了在体外能够无细胞的转录翻译20种天然氨基酸之外,还能翻译大量非天然氨基酸,大大扩展了库的多样性,这就归功于Flexizyme酶。Flexizyme是一种体外进化的核酶,由共同创始人Hiroaki Suga发现。Flexizyme 酶能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸与tRNA 结合形成tRNA-氨基酸复合物,为翻译做准备。
研究人员先使用Flexizyme连接非天然氨基酸与相应tRNA,并将其作为元件加入到翻译系统中,从而获得非天然多肽。Peptidream目前对外宣传是能够翻译三千多种天然、非天然氨基酸,肽库库容可以做到Trillions数万亿条,多样性十分可观。
撰稿人 | Yang 药渡
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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随着敏捷开发和 AI 技术逐渐融入制药行业的合规管理,软件系统的定制化要求越来越高。本文主要从法规指南角度分析和评价定制软件验证的有效性。指导制药行业通过更加科学的风险管理手段开展验证,以实现系统选项、实施及测试过程的风险管控,保证后续运行阶段的 GXP 符合性。同时也满足《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》计算机化系统 [1] 和《药品记录与数据管理要求(试行)》的要求 [2-3]。
作者:赵延武 程静 张文标 王军 张永秉
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