美东时间2024年6月10日，在经历8个小时的讨论后，全体FDA中枢神经系统药物咨询委员会专家就以下两个问题进行了投票：

1)现有证据是否能够证明Donanemab对参与临床试验的具有轻度认知障碍和轻度痴呆的阿尔茨海默症（AD）患者有效？

2)对于参与临床试验的具有轻度认知障碍和轻度痴呆的AD患者，Donanemab的获益是否大于风险？

意料之中，两项投票最终都以11：0的支持结果落定，即认为Donanemab对于具有轻度认知障碍和轻度痴呆的AD患者来讲有效且获益大于风险。

多方面消息分析，不难得出一个结论，礼来的Donanemab在美国上市，指日可待。

此次，FDA关于Donanemab的讨论主要基于其III期Trailblazer-Alz 2研究（AACI）。这项随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组1736 名患有早期症状性阿尔茨海默病（轻度认知障碍/轻度痴呆）且基于正电子放射断层造影术成像（PET）检测确认伴有类淀粉蛋白和低/中或高 Tau水平病理的受试者。

研究中，试验组每四周一次（Q4W）静脉注射Donanemab ，持续72周。且受试者一经PET检测确定其淀粉样斑块水平达到规定标准，则立即停止给药，以盲态方式转换为接受安慰剂。

图片来源：FDA官网

结果显示，在低/中等tau组患者在接受Donanemab治疗后，阿尔茨海默病评级量表（iADRS）与临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB）指标达35%与36%，显著改善。所有淀粉样蛋白检测结果阳性的早期AD患者在接受Donanemab治疗后，iADRS与CDR-SB指标达22%与29%。其中，在轻度认知障碍患者中，Donanemab治疗导致其iADRS指标改善达60%，CDR-SB指标改善达46%。

另外，礼来还另有一项补充试验，对无/极低Tau水平患者进行了研究（AACI Addendum）。结果显示，针对无/极低Tau水平患者，Donanemab仍显示了一定的清除淀粉样斑块的效果。

结合其III期Trailblazer-Alz 2研究结果，礼来认为：Donanemab在低、中、高 tau水平的AD患者均显示出了一定程度的有效性。结合真实世界AD患者的临床治疗，如果真有一款药能够覆盖全人群，且用药前不需要检测tau蛋白水平，则是对当下临床困境的极大改善。

受消息面影响，礼来市值再创新高，目前已达到8221亿美元，距离其因替尔泊肽 MASH III期数据出炉后市值突破8000亿美元也不过才五天时间。

在难以避免的“脑出血”及“脑水肿”的安全风险下，推动礼来Donanemab拿到获批积极信号的原因之一，在于其“创新性”。

Donanemab并非首个靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的AD治疗药物。早在2021年，渤健的Aducanumab被FDA加速批准上市，但后因有效性及安全性相关问题停产。

2023年1月，基于早期研究的积极成果，由卫材/渤健共同开发的仑卡奈单抗（Lecanemab，商品名：Leqembi）获FDA加速批准上市，打破了AD领域长达十几年的沉寂。2024年1月9日，这款药也已在国内获批上市。

Donanemab 和仑卡奈单抗是潜在竞争对手，两种药同属于Aβ假说流派。

Aβ假说是目前AD领域的主流理论，认为AD的形成过程为：淀粉样前体蛋白（APP）经酶异常切割形成Aβ，Aβ过量产生或清除不足，则聚集形成寡聚体，寡聚体进一步发展为原纤维，且最终形成淀粉样斑块。整个过程中的产物具有一定毒性，影响神经细胞正常功能，最终致使AD形成。

Donanemab 和仑卡奈单抗都是通过干扰上述过程，以达到治疗AD的目的，但作用机制存在一定差异。其中，Donanemab主要是通过清除已经形成的淀粉样斑块，而仑卡奈单抗则聚焦于可溶性寡聚体及原纤维的形成。

也正是因为Donanemab选择直接清除与神经元纠缠在一起的淀粉样斑块，致使其在使用中面临更高的脑水肿及脑出血风险。

作用机制是两款药的本质区别，决定了Donanemab在疾病治疗及试验设计上的“创新性”。

此外，相比于仑卡奈单抗每两周一次的用药频率，Donanemab的用药间隔有所延长，可实现每四周给药一次，患者依从性的改善也是其一大优势。

不过这一点优势或许并不会维持太久。根据最新消息，FDA已经接受了卫材提交的每月一次的仑卡奈单抗维持剂量的补充申请，PDUFA日期定为2025年1月25日（大概7个月后）。

图片来源：卫材官网

结语