美东时间2024年6月10日,在经历8个小时的讨论后,全体FDA中枢神经系统药物咨询委员会专家就以下两个问题进行了投票:
1)现有证据是否能够证明Donanemab对参与临床试验的具有轻度认知障碍和轻度痴呆的阿尔茨海默症(AD)患者有效?
2)对于参与临床试验的具有轻度认知障碍和轻度痴呆的AD患者,Donanemab的获益是否大于风险?
意料之中,两项投票最终都以11:0的支持结果落定,即认为Donanemab对于具有轻度认知障碍和轻度痴呆的AD患者来讲有效且获益大于风险。
多方面消息分析,不难得出一个结论,礼来的Donanemab在美国上市,指日可待。
01
临床试验回顾
此次,FDA关于Donanemab的讨论主要基于其III期Trailblazer-Alz 2研究(AACI)。这项随机、双盲、安慰剂对照试验,共入组1736 名患有早期症状性阿尔茨海默病(轻度认知障碍/轻度痴呆)且基于正电子放射断层造影术成像(PET)检测确认伴有类淀粉蛋白和低/中或高 Tau水平病理的受试者。
研究中,试验组每四周一次(Q4W)静脉注射Donanemab ,持续72周。且受试者一经PET检测确定其淀粉样斑块水平达到规定标准,则立即停止给药,以盲态方式转换为接受安慰剂。
图片来源:FDA官网
结果显示,在低/中等tau组患者在接受Donanemab治疗后,阿尔茨海默病评级量表(iADRS)与临床痴呆评级-框架总和(CDR-SB)指标达35%与36%,显著改善。所有淀粉样蛋白检测结果阳性的早期AD患者在接受Donanemab治疗后,iADRS与CDR-SB指标达22%与29%。其中,在轻度认知障碍患者中,Donanemab治疗导致其iADRS指标改善达60%,CDR-SB指标改善达46%。
另外,礼来还另有一项补充试验,对无/极低Tau水平患者进行了研究(AACI Addendum)。结果显示,针对无/极低Tau水平患者,Donanemab仍显示了一定的清除淀粉样斑块的效果。
结合其III期Trailblazer-Alz 2研究结果,礼来认为:Donanemab在低、中、高 tau水平的AD患者均显示出了一定程度的有效性。结合真实世界AD患者的临床治疗,如果真有一款药能够覆盖全人群,且用药前不需要检测tau蛋白水平,则是对当下临床困境的极大改善。
02
仍有忧患
虽已经专家咨询委员会初步肯定,但礼来的Donanemab在最终收到FDA的批准文件前仍有不少不确定之处。
1)安全性问题:上市但附带黑框警告?
有FDA专家咨询委员会顾问认为Donanemab可能需要附带黑框警告,在其外包装上指出其脑水肿(ARIA-E)及脑出血(ARIA-H)风险。
从试验数据可看出,相比于安慰剂组,试验组的ARIA发生率明显偏高。其中ARIA-E发生率为24%(安慰剂组仅为2%),ARIA-H发生率为18%(安慰剂组仅为7%)。
图片来源:FDA官网
且在试验过程中观察到严重的ARIA,并有相关致死案例。
图片来源:FDA官网
2)临床可实施性:如何及时停药?
在介绍试验设计时有提到,当受试者经PET检测确定出现淀粉样斑块水平符合要求的减少后,将立即停止给药。这将给临床医生带去不容忽视的挑战:应该在什么时候重新对患者进行PET扫描?
临床中,PET扫描价格并不低,一次局部扫描的价格也至少在5000元人民币左右(数据来源网络,欢迎专业人士指正),并存在检测结果假阳性的情况。对于不同病程的患者,Tau蛋白水平降低至合格标准的时间很难统一,这还没有考虑个体差异。
此外,在试验设计中,礼来并未纳入无/极低Tau水平患者这一点,受到了专家咨询委员会的特别关注。虽然礼来已经针对无/极低Tau水平患者开展了额外的补充试验,但试验本身为开放标签、且单臂。由于缺乏直接的对照组,很难直接评估Donanemab对这类患者的治疗效果。
03
Donanemab or Lecanemab?
受消息面影响,礼来市值再创新高,目前已达到8221亿美元,距离其因替尔泊肽 MASH III期数据出炉后市值突破8000亿美元也不过才五天时间。
在难以避免的“脑出血”及“脑水肿”的安全风险下,推动礼来Donanemab拿到获批积极信号的原因之一,在于其“创新性”。
Donanemab并非首个靶向β-淀粉样蛋白(Aβ)的AD治疗药物。早在2021年,渤健的Aducanumab被FDA加速批准上市,但后因有效性及安全性相关问题停产。
2023年1月,基于早期研究的积极成果,由卫材/渤健共同开发的仑卡奈单抗(Lecanemab,商品名:Leqembi)获FDA加速批准上市,打破了AD领域长达十几年的沉寂。2024年1月9日,这款药也已在国内获批上市。
Donanemab 和仑卡奈单抗是潜在竞争对手,两种药同属于Aβ假说流派。
Aβ假说是目前AD领域的主流理论,认为AD的形成过程为:淀粉样前体蛋白(APP)经酶异常切割形成Aβ,Aβ过量产生或清除不足,则聚集形成寡聚体,寡聚体进一步发展为原纤维,且最终形成淀粉样斑块。整个过程中的产物具有一定毒性,影响神经细胞正常功能,最终致使AD形成。
Donanemab 和仑卡奈单抗都是通过干扰上述过程,以达到治疗AD的目的,但作用机制存在一定差异。其中,Donanemab主要是通过清除已经形成的淀粉样斑块,而仑卡奈单抗则聚焦于可溶性寡聚体及原纤维的形成。
也正是因为Donanemab选择直接清除与神经元纠缠在一起的淀粉样斑块,致使其在使用中面临更高的脑水肿及脑出血风险。
作用机制是两款药的本质区别,决定了Donanemab在疾病治疗及试验设计上的“创新性”。
此外,相比于仑卡奈单抗每两周一次的用药频率,Donanemab的用药间隔有所延长,可实现每四周给药一次,患者依从性的改善也是其一大优势。
不过这一点优势或许并不会维持太久。根据最新消息,FDA已经接受了卫材提交的每月一次的仑卡奈单抗维持剂量的补充申请,PDUFA日期定为2025年1月25日(大概7个月后)。
图片来源:卫材官网
结语
撰稿人 | 药时代
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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随着敏捷开发和 AI 技术逐渐融入制药行业的合规管理,软件系统的定制化要求越来越高。本文主要从法规指南角度分析和评价定制软件验证的有效性。指导制药行业通过更加科学的风险管理手段开展验证,以实现系统选项、实施及测试过程的风险管控,保证后续运行阶段的 GXP 符合性。同时也满足《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》计算机化系统 [1] 和《药品记录与数据管理要求(试行)》的要求 [2-3]。
作者:赵延武 程静 张文标 王军 张永秉
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