浅谈灌装系统中灌装精度的影响因素分析

祁富海、魏京焘、陈文晔、周园 2024-06-12

装量的精度控制是灌装机的重要指标之一，在进行灌装机PQ（性能验证）时应确认灌装机的精度，以确认该分装线的运行状态符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》（简称GMP）要求及生产需要，保证装量符合要求。无菌灌装不仅仅要满足严格的卫生要求，而且也要以很高的定量控制精度完成液体灌装，达到规定的灌装准确度。灌装机的精度除了与灌装机自身的规格型号、质量、性能以外，还与外界干扰因素有关。

文章以柱塞泵中西林瓶灌装系统为例对灌装精度的影响因素进行分析探讨，灌装过程是伺服电机驱动柱塞泵的活塞杆泵出的药液通过导液管连接固定针架上的灌装针再经针管流至药瓶中。一般情况下柱塞泵的灌装精度相对稳定，但药液袋中的气泡增多及液位变化、连接灌装泵的软管长时间工作疲劳、药液灌装机的运行速度等不确定因素会导致柱塞泵在运行一段时间后出现灌装量不准确的情况。

系统误差

（1）灌装系统设置。由灌装系统控制整个灌装流程，在灌装前要进行配方修正和下载，可以设定目标装量、警戒值和纠正值，同时在配方里还包括泵速度、回吸、灌装针距西林瓶底距离以及脱离距离等参数，这些参数对产品的灌装过程、产品的质量有很重要的意义。

在生产过程中要使药液准确灌注到到小瓶中，因此涉及到泵的加速度与减速度，灌装针的运动轨迹。灌装针与小瓶虽然都在运动，但是在水平方向上两者保持相对静止状态，在竖直方向上存在相对运动。泵运动的过程包括加速度阶段—匀速阶段—减速度阶段，在加速度阶段液体的速度也从0开始加速喷出，如果此阶段灌装针针头与瓶底距离比较远，液体收到向下泵给的力加上自身的重力，当药液与瓶底接触时，产生反作用力，会导致药液飞溅，甚至药液可能飞出小瓶、粘在灌装针上。当开始灌装的时候针头开始向上移动，边移动的过程边灌装。如果针头相对瓶底不向上运动，药液会淹没针头，药液粘到针头上导致灌装量不合格。即将灌装结束时泵进行减速度，达到灌装量后，泵停止。速度和精度在很大程度上取决于灌装系统的分析和操作。灌装速度过快情况下软管管路压力过大，导致滴液。

（2）在线称重系统设置。 在线称重是无菌灌装设备在位过程控制IPC的重要手段之一，有了在线称重的灌装设备，就可实现实时反馈控制，即将称量结果与产品灌装控制联系，即时纠正灌装偏差在线称重控制系统的硬件主要包括IPC称重、无线通讯模块、服务器、高精度秤、电平转换模块等，称重模块应定期确认和校准，其本身性能的好坏将对称量结果起着至关重要的影响^[1]。

通常柱塞泵的灌装精度较稳定，但药液袋中的气泡增多及液位变化、连接灌装泵的软管长时间磨损、药液灌装机的运行速度等不确定因素会导致柱塞泵在运行一段时间后出现灌装量不准确的情况，当超出允许精度范围时，控制器及时对灌装泵的位移曲线进行在线修正，实现对灌装量的在线调整，保证灌装量的精确，减小误差。此时在线称重系统的修正程序设置就是重要因素，如果程序修正参数执行效果良好，经过调整可使柱塞泵的活塞位移稳定在合理范围内，即可以实现柱塞泵的精准灌装。这样才能保证每一批次药品的精准灌装^[2]。

（3）灌装泵磨损。 在日常生产过程中，灭菌器具如果没有选择非金属材料，灭菌时泵杆与金属材质接触，泵杆上粘上金属材料，容易引起泵杆磨损，出现气密性不良，灌装过程中出现气泡。同时在每班次生产结束后清洗分装用具的时候，对柱塞泵和灌装针头进行组装时，泵体和泵杆未按照标号组装时出现混装，泵体的间隙不匹配，针头和灌装泵的摆放碰撞都会容易引起泵杆或灌装针头的磨损，出现气密性不良，灌装过程中出现气泡或者滴漏现象。灌装泵的使用时间越长自身的磨损也会越来越大，也会出现气密性不良，灌装过程中出现气泡。

（4）灌装针大小及形状。 灌装针内径选择。针的内径与剂量管路的内径匹配，避免针内径过小导致阻力增大，流量较小，在软管末端和针管相接的部位出现膨胀，灌装间歇过程中，由于膨胀部分自然复位灰把药液挤出针头造成液体滴漏；同时也要避免过大的针头内径，导致末端药液自然滴落。

灌装针形状选择。在实际生产中，经常选择常用的平口针和三叉针，平口针的优势在于其制造简单，并且回吸效果不错，不足之处就是平口针冲击力大，会导致在灌装过程中发生溅液三叉针的优势在于灌装压力小，能够有效防止液体的飞溅，而不足之处在于针口的加工比较困难，如果开口不均匀又会造成液体的滴液挂液现象，导致末端药液自然滴落影响灌装精度。

随机误差

(1)管路长短和软管形变

在西林瓶灌装线中一个完整的灌装管路包括：灌装袋（缓冲罐）、灌装管路、灌装针、柱塞泵等结构组成液体灌装是将液体经过管道，按一定的流速或流量流入西林瓶内的过程。在安装管路系统时针架以及硅胶管长度过长的时候摆臂会带动软管来回摆动导致晃动过大从而影响灌装针的轻微晃动导致滴液。其次和灌装针连接的软管形状变化，随着软管使用次数和时间增加，软管受挤压后周长增加、壁厚变薄、内径变大导致流量增加，从而导致灌装精度偏高^[3]。

(2)液位及压力变化

储液罐、分液器、灌装泵及针架的安装位置，缓冲瓶的安装位置相对于灌装泵的安装位置高度差过大，灌装泵受到药液的压力太大容易导致灌针滴液。

入口压力的变化。如随着灌装入口液面的降低则入口压力降低，流量会下降。

由伯肖（Poiseulle）公式可得出：

Q=ΔPπd⁴/（128μL）（1）

式中：Q—容积流量，m³／s；ΔP—压力差，Pa；d—管道内径，m；L—管道长度，m；μ—动力粘性系数，Pa·s。

在生产开始到生产结束的过程中，液体的种类、管路的直径和管路长度无法改变，在灌装过程中储液罐的液位会随之降低，从而入口压力也会降低，流量也会随之下降。

平均流速同样下降，从而导致灌装量偏小影响灌装精确度。

(3)液体特性

液体的黏度在液体特性中是影响灌装精确度的主要因素。

由公式流体黏度v=μ·ρ （2）

式中：μ—动力粘性系数，Pa·s；ρ—液体的密度，kg/m³。

公式①＋②结合可得Q=ΔPπd⁴ρ/（128μL）即在生产开始到生产结束的过程中，液体的密度和管路的直径以及管路长度无法改变，液体的黏度会影响动力黏度系数，从而影响管路系统的流量导致流速发生改变导致灌装量的差异进而影响灌装精确度。并且液体黏度也会影响液体的流动性。

(4)干预因素

①连接管路。 在日常生产中，缓冲瓶、分液器、柱塞泵及针架的安装位置会产生一定影响。储液罐的位置相对于柱塞泵的安装位置高度差过大，柱塞泵受到药液的压力太大容易导致灌针滴液。操作人员在灌装开始前对灌装泵、灌装针以及软管接口进行组装连接时产生松动也会产生气泡或滴漏，并且在对灌装管路排空气的时候，操作人员未能排净管路中的全部空气，管路中出现少量气泡，在灌装过程中也会导致灌装量的差异进而影响灌装精确度。

②运行故障。 以西林瓶灌装系统为例：在线称重系统采用机械手将灌装前后两种状态下的药瓶加载到高精度IPC称重各称一次，控制器通过比较判断每支药瓶灌装净重是否超限，灌装重量不符合标准的药瓶，随传输轨道到下一工位时控制器触发剔废口予以剔除^[4]。

在日常生产的过程中，如果灌装机在进瓶工位、称重工位会出现运转故障，比如进瓶工位和称重皮重工位发生炸瓶故障，西林瓶玻璃碎渣会飞溅到IPC称重工位，操作人员清理不干净不彻底会影响后续称重进而影响灌装精确度。如果在液体灌注后进行毛重称重的时候出现炸瓶故障，液体和玻璃渣都会可能飞溅到IPC称重工位，操作人员清理不彻底会影响后续称重，直接影响灌装精确度。

③压差波动。 层流隔离器内部的风压过大或过小也会影响在线称重的称量值^[5]。随着中国GMP、中国药典等相关行业法规的升版，对于无菌生产要求的提高，隔离技术在灌装线上变得必不可少。风速设计应该能保证形成稳定连续的单向流，使得敞口的无菌产品得到首过空气（first air）的保护，在生产过程中产生的颗粒能足够被经过高效过滤器过滤的A级条件的单向流带走。在无菌灌装工艺中，通常在线称重系统安装在A级别环境中，在层流风机保护罩内。当风机开启后，风压平衡环境会发生变化，开启风机频率偏大对风压环境破坏冲击，隔离器层流压差波动变得越大，对秤在线称重的数值影响越大，使在线称重重量值偏高，导致在灌装曲线分析时控制器对灌装泵的位移曲线进行在线修正出现误差，对灌装量的在线调整造成影响从而导致灌装精确度受影响。

④静电产生的吸力。 静电的大小也会影响在线称重系统的称量值。西林瓶刚经过清洗和高温除热原灭菌工艺，干燥瓶玻璃身如果经过“摩擦”，以及保护罩层流风垂直向下吹扫，容易在表面产生电荷，产生的电荷可为正极或负极，从而带来吸引或排斥的作用，从而可能导致称重显示值大于或小于实际重量。灌装间的湿度和灌装机运行包括在线称重的元器件和模具的旋转都会产生静电现象。当发生静电现象的时候，静电会对经过在线称重模块称量工位时的小瓶产生一个吸力，当产生的静电越大时吸力就会越大，使在线称重模块称量的重量偏离实际重量越多，导致在灌装曲线分析时控制器对灌装泵的位移曲线进行在线修正出现误差，对灌装量的在线调整造成影响从而导致灌装精确度。

⑤振动的影响。 振动对高精度称重的影响是不言而喻的，带有机械运动的设备更难避免自身的震动。尤其是在西林瓶灌装线胶塞锅和压塞工位在在线称重的周围。同时考虑灌装伺服电机本身的刚性不足，导致灌装后期柱塞泵有轻微的晃动会对称重结果产生不利影响，从而对质量控制产生不利影响。为了保证灌装设备称重准确，应当尽可能隔绝或改善可预判的振动源。

(5)回吸设置

在配方中回吸设置也是影响灌装精度的重要原因，以西林瓶灌装线旋转柱塞泵为例，在正转时会将液体吸入泵体，压缩，再将其排出极端，而反转时则是相反的。使得灌装液体时及时回吸,可以实现对锁液回吸效果的调整，避免分装结束时滴液。

根据不同的药品工艺，增加不同的回吸量配方，在不同的情况下调用不同的回吸量和不同的回吸时间配方。回吸量和灌装泵的减速度有着密切关系，回吸量和灌装泵的减速度成正比关系，泵的减速度越小回吸量越小，但是对回吸量设置不能过大或者过小，过大的话会产生少量气泡，过小的话起不到较好的回吸效果。发生故障后停机的时候对产品的影响，停机的时间如果过于长久，会导致液体干燥，在针头附近形成干燥层，从而影响灌装精度，设置回吸的优点就是避免这种情况发生。

结论

现如今灌装机系统中控制软管长度、层流隔离器风速在0.36～0.54m/s、添加除静电装置等影响灌装精度的可控因素均较有完善控制措施，但是仍需要考虑许多因素，良好的设备应从设计和制造角度尽可能地降低自身和外来因素影响的风险，同时不应忽视正确地操作和稳定的环境条件，也将大大有助于确保系统实现其预期的准确性。现如今液体灌装机行业将持续推进精细化发展，提高灌装机的精度，提高灌装机的稳定性，提高灌装机的可靠性。

参考文献

[1]李强.高精度液体灌装动态称重控制系统研究[D].四川大学,2021.DOI:10.27342/d.cnki.gscdu.2021.000636.

[2]周效煕.药液灌装机在线称重系统研究[J].机电信息,2019(21):54-56.DOI:10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2019.21.027.

[3]李宁.蠕动泵灌装误差成因分析及其评定方法[J].市场监管与质量技术研究,2023,7(01):30-34.DOI:10.15902/j.cnki.zljsjdyj.2023.01.005.

[4]李宁.蠕动泵灌装误差成因分析及其评定方法[J].市场监管与质量技术研究,2023,7(01):30-34.DOI:10.15902/j.cnki.zljsjdyj.2023.01.005.

[5]刘林茂.风压与静电对灌装称重系统的影响[J].机电信息,2019(15):142-145.DOI:10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2019.15.071.