过去，计算方法改变了药物发现的许多方面。随着大数据和人工智能时代的到来，用于药物发现的计算技术再次走在了前列。DeepMind的AlphaFold是一种基于人工智能的工具，它因根据蛋白质序列确定蛋白质三维结构方面达到了前所未有的准确性，从而成为头条新闻。然而，从历史角度看，许多研究人员对这一工具仍持怀疑态度。1981年，《财富》杂志曾宣称计算机辅助药物设计（CADD）将标志着“下一次工业革命”，但最终被证明过于乐观。因此，在药物研发领域中的人工智能倡导者提出的主张遭到了一些的反对。生物学能像化学一样通过计算建模吗？加快这些过程是否会像宣称的那样有助于削减成本，从而产生深远影响？人工智能是否能够生产出具有理想特性的药物？我们希望通过这篇社论来探讨其中的几个问题并解开谜团。

在过去的五年里，人工智能的普及和应用空前高涨。其中，“AlphaFold（AF）”无疑脱颖而出。这是一种基于人工智能的工具，可以根据蛋白质序列非常准确地预测蛋白质的三维结构。这项研究被《Nature》杂志评为2021年的重大突破，因为根据蛋白质的残基序列预测蛋白质的三维结构一直被认为是结构生物学领域最具挑战性的问题之一。AF 的能力无疑赢得了许多最初怀疑人工智能在药物发现中作用的人的支持。然而，在夸张的头条新闻中，科学家们，尤其是业内人士，对人工智能的真正影响仍持谨慎态度。我们目前的处境如何，如何看待人工智能在药物研发中的作用？

生成式分子设计是一种涉及人工智能的计算技术，在过去五年中日益突出。生成式模型通过预先定义一组特定的所需特征来启动这一过程。这样就能生成符合预定标准的全新分子。这种方法将重点从以分子为中心的设计转移到以特性为中心的设计。考虑到公共数据库中数以千计的数据点，这些研究中最引人注目的目标是抑制激酶。虽然从头生成针对特定靶点的分子这一壮举无论如何都令人钦佩，但它仍处于初级阶段。Ivanenkov等人在综述中全面讨论了这些问题。他们认为，药物化学家可以通过琐碎的修改或生物异构替代等方法获得许多人工智能生成的分子。

Walters等人也支持这一观点，他们提出了评估人工智能生成的分子的指导原则。该指南要求出版物包含一个表格，显示训练集中最相似的分子与生成分子的比较。此外，他们还建议，期刊在评估生成设计论文时，应坚持与药物化学团队单独撰写论文相同的新颖性标准。科学界热切希望看到人工智能在药物研发中的应用能超越已被广泛研究的靶点。然而，这将是一项挑战。不可否认，人工智能在新药研发中的作用正取得长足进步并展现出巨大潜力，但我们必须承认，人工智能远非某些人想象或希望的“灵丹妙药”。

许多强大的人工智能模型，如深度学习网络，往往被视为“黑盒子”，很难理解其推理过程。理解预测背后的“原因”对药物发现至关重要，因为药物发现仍然在很大程度上依赖于人类的解释。例如，如果人工智能模型由于训练数据中的偏差而无意中学会优先考虑候选药物的某些特征，这可能会导致潜在的有前途的候选药物被排除在进一步考虑之外。批评者基本同意，人工智能有可能对这一领域产生重大影响，但对其使用和主张应进行仔细评估和监管。例如，生成式分子设计最近引起了广泛关注。然而，目前的研究成果尚未将生成式药物发现推向制药业的黄金时代。生成算法主要应用于已确定的靶点，设计出的分子通常与已知化合物非常相似。在处理探索较少的靶点时，这些算法必须表现出色。同样，虽然AF改变了结构生物学的游戏规则，但在药物发现领域，蛋白质结构预测却未必是瓶颈环节。当然，它可以帮助我们进行基于结构的药物设计，但最终药物在临床试验中会因为选择了不合适的靶点或不可预见的副作用而面临挫折。仅靠蛋白质结构知识几乎无法降低这些风险。对蛋白质结构的预测无疑是一项艰巨的挑战。

人工智能可能会推动药物发现的未来，但目前的技术仍有其局限性。此外，要想在药物发现方面取得长足进步，数据的共享化至关重要。机器学习模型必须具备足够的质量和稳健的数据共享实践，才能为药物发现做出有效贡献。只有在精确数据的基础上进行训练，算法才能发挥出最佳性能。必须承认，在追求方法进步与担心数据保密和保持竞争优势之间存在冲突。只有当数据变得更容易获取时，这一领域才会向前发展；目前，这一领域由大型制药公司主导，它们收集了多年药物发现过程中产生的数据，并能获取大量可靠、可复制的数据。遗憾的是，大多数研究人员往往只能依赖从公开数据源中收集的有限训练集，而这些训练集通常是单调的，并在不同的检测条件下报告（缺乏数据的统一性或一致性）。鉴于我们目前的数据生成和利用方式，我们不可能获得药物发现成功所需的大幅改进的决策。我们认为，推动人工智能在药物发现领域应用的最有效方法是支持一项实质性的公共计划，致力于生成一流的数据并确保研究界能够获取这些数据。

在游戏规则已知的领域，人工智能已经取得了巨大成功；然而，要在生物学等规则未知的复杂领域建立模型，将是一项挑战。值得注意的是，人工智能在药物研发中的应用仍处于早期阶段。随着技术的进步和我们对其能力认识的加深，过度夸大的预期很可能会减少。阿马拉定律提醒我们以平衡的视角看待技术进步，认识到其实际影响可能不会立即显现。

撰稿人 | 智药邦

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发