首款！致命晚期肺癌患者ORR达40%，FDA加速批准安进双特异性疗法

2024-05-19

5月17日，美国FDA宣布，加速批准安进（Amgen）公司开发的双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。他们在接受化疗时或之后出现疾病进展。此前安进的新闻稿指出，Imdelltra是首款用于治疗实体瘤的获批BiTE疗法。

Tarlatamab的批准是基于一项全球性2期临床试验DeLLphi-301的结果。试验结果显示，tarlatamab在含铂化疗期间或之后疾病进展的晚期SCLC患者中具有持久的抗肿瘤活性。去年发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的数据显示，中位随访时间为10.6个月时，包含100例接受选定10 mg剂量tarlatamab治疗患者的意向治疗分析显示客观缓解率（ORR）为40%（97.5% CI：29，52）。这一患者群体的中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月（95% CI：2.9，6.7），中位总生存期为14.3个月（95% CI：10.8，NE）。在对10 mg剂量tarlatamab治疗产生应答的患者中，58%的患者在数据截止时维持应答至少6个月。

安全性方面，与1期临床试验相比，未观察到新的安全性信号。因治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药不常见（4%）。10 mg tarlatamab组患者报告的最常见的治疗伴发不良事件（TEAE）为细胞因子释放综合征（CRS；49%）、发热（38%）、食欲下降（25%）和味觉障碍（24%）。CRS主要限于第1次和第2次给药，主要为1级或2级，通常可通过支持治疗进行控制。在10 mg tarlatamab剂量组中，3级CRS发生率较低（0%），未观察到3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和相关神经系统事件（0%）。NEJM论文报告1名患者死亡，被认为与治疗相关。

Tarlatamab是安进研究人员设计的一种靶向双特异性抗体（bsAbs），通过同时结合T细胞上的CD3和SCLC细胞上的DLL3，使患者自身的T细胞与SCLC细胞非常接近。这导致了免疫突触的形成和癌细胞的裂解。DLL3是治疗SCLC一个令人兴奋的靶点，因为大约85%到94%的SCLC患者的癌细胞表面表达DLL3，它在正常细胞中表达极少。安进公司计划启动两项3期临床试验，分别检验tarlatamab作为一线疗法，治疗ES-SCLC，以及治疗局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的效果。

SCLC是侵袭性最强的实体瘤之一，患者在接受一线治疗后中位总生存期只有大约12个月，5年生存率大约7%。仅在美国，每年就有约3.5万名SCLC患者确诊。

双特异性抗体具备两个不同的抗原结合域，能够同时与两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位结合。这种独特的结构使得bsAbs能够同时针对多个靶点或表位，激发一系列的生理或抗肿瘤反应，这些反应既可以是相互独立的，也可能是相互关联的。这类疗法类似于由两种单克隆抗体混合而成的“鸡尾酒”，但对药物开发人员来说，他们只需开发一种分子，而患者也可能只需接受一种治疗就能取得预期的疗效。更重要的是，bsAbs的协同作用可能会带来更加显著的治疗效果。

▲处于临床开发阶段的双特异性抗体在癌症治疗中的应用（图片来源：参考资料[4]）

据统计，目前有200多种bsAbs在超过300个临床试验中进行评估，其中约73%的试验针对实体瘤，另外27%旨在治疗血液恶性肿瘤。值得一提的是，目前大约有50%处于临床开发阶段的bsAbs已经进入了后期阶段（2期和3期）或者已经获得批准。从作用机制来看，治疗实体瘤的bsAbs主要为免疫调节剂，其中包括双特异性免疫检查点抑制剂（CPIs，约45%）和双特异性T细胞结合器（约33%），其次是针对双重信号通路的bsAbs、免疫细胞结合器（ICEs）和双特异性抗体偶联药物（ADCs）。而在治疗血液恶性肿瘤方面，双特异性T细胞结合器占主导地位（约75%），其次是ICEs、双CPIs和自然杀伤细胞结合器（NKCEs）。

参考资料：

[1] Imdelltra label. Retrieved May 16, 2024, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761344s000lbl.pdf

[2] F.D.A. Approves Drug for Persistently Deadly Form of Lung Cancer. Retrieved May 16, 2024, from https://www.nytimes.com/2024/05/16/health/fda-amgen-small-cell-lung-cancer-imdelltra.html

[3] FDA Grants Priority Review to Amgen's Tarlatamab Application for Advanced Small Cell Lung Cancer. Retrieved May 16, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-priority-review-to-amgens-tarlatamab-application-for-advanced-small-cell-lung-cancer-302014639.html

[4] Klein, C., Brinkmann, U., Reichert, J.M. et al. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov (2024). https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6

撰稿人 | 药明康德

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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