与大流行相关的疫苗和治疗方法并不是唯一可以快速通过审批和生产流程的药物。多种疾病和病症所需的药物被认为是罕见的、未满足的需求。孤儿药就是一个例子。 FDA 将孤儿病定义为影响美国不到 20 万人的疾病。 “有些疾病的患者人数不到一百人。然而，根据美国国立卫生研究院 (NIH) 的数据，它们总共影响了多达 2500 万美国人，这使得这些疾病及其治疗方法成为一个严重的公共卫生问题，”该机构表示。
监管机构认识到对这些疾病进行治疗的必要性，并制定了政策来确保患者可以获得治疗。 FDA 的快速通道指定流程有助于开发治疗严重疾病和/或满足未满足需求的药物。该过程还加快了这些药物的审查。 FDA 将未满足的医疗需求定义为“提供不存在的疗法或提供可能比现有疗法更好的疗法”。该流程包括 FDA 与开发公司之间的早期频繁沟通，以便疗法能够快速获得批准。
在欧洲，欧洲药品管理局 (EMA) 使用其优先药物 (PRIME) 计划来加强药物开发，以满足未满足的需求。该机构为 PRIME 药物开发商提供早期和主动的支持，以便能够生成有关正在开发的药物的益处和风险的可靠数据。
“为了应对 COVID-19，加拿大政府希望建立国内快速 mRNA [信使 RNA] 疫苗产能，以满足未来潜在的传染病爆发。作为一种治疗方式，mRNA 可以解决的疾病范围不局限于 COVID-19 。其中一些候选药物或疫苗可能适合加快审批流程。例如，利用 mRNA 开发治疗性疫苗和其它疗法来治疗癌症和孤儿病等疾病的科学技术已经到位。我们还有客户在寻找流感和其它传染病的 mRNA 疫苗，”BIOVECTRA 生物制药首席运营官 Peter Ercoli 说道。
随着人们对利用大流行病中吸取的经验教训缩短药物上市时间产生了新的兴趣，行业和监管机构可能正在寻求快速跟踪大分子药物。然而，生物制药通常比小分子制剂更复杂，因此可能具有特定的质量考虑因素，这使得快速追踪这些药物变得更加困难。 “作为大有机分子，生物制药本质上比小分子药物更加复杂和多变，这给制造和质量控制带来了挑战，”Ercoli说。 “一个障碍是需要了解每种生物模态不同的工艺方法。”
Statistical Outsourcing Services的 Steven L. Walfish 表示，加快生物制药研发的障碍包括 12 个月的实时稳定性、分析方法验证和生产设施许可。 Walfish 表示，急于上市的生物制药在开发阶段还需要更多基于风险的质量控制。 “公司必须确定哪些质量控制测试对于确保质量至关重要，而不是因为监管环境的要求而运行所有测试。”
Ercoli 表示，加快大多数生物制药的研发可能不如 COVID-19 疫苗那么可行。 “鉴于 COVID-19 大流行的严重性，没有可行的治疗方法，mRNA 疫苗的生产规模扩大和监管部门的批准仅用了六到九个月的时间。这是一个特例，加快审批意味着要集中全世界的资源和注意力。不幸的是，制造、测试其它药物并通过监管机构审评将继续需要数年而不是数月的时间。我们或许能够将获得快速通道指定的罕见疾病疗法的时间表缩短几个月，”他说。
然而，Ercoli表示，制造商必须确保在加快生产速度时不牺牲质量控制。 “生物制药的工艺开发和制造非常复杂，包括细胞系的开发、发酵以及蛋白质或 mRNA 的下游纯化。”Ercoli表示，稳健的工艺可能会缩短上市时间，但必须遵循监管指导。 “根据我们从新冠疫苗审批流程中学到的经验，我们需要确保在开发、制造和审批后的每个阶段都有充分的质量控制。然后，我们可以利用从新冠疫苗审批流程中学到的经验，并将其应用到未来的其它生物制品中。”
Walfish表示，开发过程中应利用设计质量和历史知识。 “通常在产品生命周期后期执行的任务可以移至早期阶段，”他表示。
制造过程中的质量考虑
Jubilant HollisterStier 政府事务和战略计划高级总监 Vincent Villegas 解释说，生产的一致性对于生物制品的商业准备是必要的。必须保证设备、设施和公用设施的合格性以及工艺的可重复性。 “还必须进行持续的过程验证，包括控制策略、持续工艺过程处于控制之中，以及对过程进行统计分析以及主动改进，”Villegas 强调。
BioCina 质量主管 Melissa El Khouri 表示，充足的化学、制造和控制 (CMC) 信息是一项挑战，“特别是对于可比性评估和稳定性计划，以支持生物制药的批准。” El Khouri 建议使用适合阶段且基于风险的方法。 “人们应该考虑产品的类型（微生物、质粒、mRNA）、分子的特征、项目的临床阶段以及可用于支持变更和对制造的关键质量属性造成影响的质量控制数据，”她说。 El Khouri 表示，人工智能和机器学习还可用于快速了解工艺变化，并确定其如何影响产品质量，“符合相关监管机构所需的支持和批准”。
Walfish 强调，快速生物制药的生产包括做出更多基于风险的决策，这样就不会在不向工艺增加信息的方法上浪费时间。 “大多数组织都有正交方法来确认方法的结果，”他说。
外包注意事项
合同开发和制造组织 (CDMO) 和合同制造组织 (CMO) 在加快疗法上市方面发挥着不可或缺的作用，包括提供设施和专业知识的能力。Villegas表示，合同组织以及使用它们的甲方应该使用合理的科学方法来确保产品安全。 “CMO 应结合药品质量体系开发持续改进的流程，以满足或超过 GMP [良好生产规范] 要求。 CMO 不应低估扩大规模和技术转移过程中的复杂性，并应利用可用的所有工具来确保流程顺利进行。这是组织内多个部门的共同努力，以确保成功的技术转移和最终制造的产品，”他说。
“已经处理过数百种不同工艺方法和生物制药的 CDMO 有能力预测潜在问题，从而为新分子的验证和监管批准铺平道路，”Ercoli 说。他强调，CDMO 必须了解开放商是否需要全面的 CMC 开发，或者工艺是否需要复制并扩大到生产。 “CDMO 工作的基础是客户现有工艺的技术转移，然后是规模放大。它是引入新产品、评估工艺稳健性、扩大生产规模并将其转移到商业制造的能力。确保质量的关键是第一次就把事情做好。我们永远不想将某些东西送回开发并说，‘这行不通，我们需要从头开始。’”
Villegas 同意技术转移对于“在关键情况下实现产品实现至关重要，因为此时 CMO 很可能被用来大规模生产这些产品。这些知识构成了制造工艺、控制策略、工艺验证方法和持续改进的基础，从而确保为患者安全、有效且始终如一地制造产品。”
El Khouri 提供了 CDMO 帮助开发商加快生物制药上市的三种方式：运营效率和阶段性的时间表方法；开发商和 CDMO 之间的有效沟通；并提供监管专业知识。 “CDMO 应提供端到端服务、新技术和强大的质量专业知识；与开发商建立合作伙伴关系；并鼓励与监管机构和开发商进行早期对话。”El Khouri 说道。
“就质量而言，无论流程是否加快，都没有捷径，”Ercoli说。 “良好的质量体系是最稳健的业务流程。一种诱人的捷径是通过减少测试批次的数量或稳定性测试来尝试更快地生成高质量数据。通常，这仅仅意味着必须重新做一遍，因为数据的统计显著性不足以确保药物的安全性和有效性。”
监管考虑
Ercoli表示，虽然加急药品的规定与传统审批程序的药品相同，但生物制药的规定与固体制剂的规定不同。 “固体剂量药物的化学合成过程比生物制药的生产过程变化较小。由于生物制药源自活生物体，因此具有固有的变异性，更容易降解，并且需要更大程度的产品表征以确保质量控制。采购高质量原材料、分析原料药的关键质量属性以及稳定性测试是法规有所不同的一些领域，”他总结道。
原文：Haigney, S. Reducing Time Not Quality for Biologics Approvals. BioPharm International 2023 36 (12).
撰稿人 | 生物工艺与技术
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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