原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估

李东东 2024-02-20

设备清洁验证是原料药生产企业实施清洁工艺的重要组成部分。从宏观角度而言，清洁验证是指对洁净室（区）中可能会污染药品的设备，如容器、阀门、管路、仪器等进行清洁效果评价的活动，以确定这些设备是否能够满足洁净要求。原料药生产企业应根据原料药的性质、生产工艺以及设备使用情况等因素，选择适用的清洁验证方法。在选择方法时，应根据质量风险管理原则进行评估，同时应充分考虑与原料药生产过程的相关性。本文以某原料药企业为例，对其生产设备的清洁验证进行了说明。

一

清洁验证的范围和目的

设备的清洁验证应覆盖与原料药生产相关的所有设备，包括但不限于以下内容：

——清洁工艺用设备，包括生产前准备用、产品分装用、后续工序用；

——用于原料药生产的所有机械、管道、阀门和容器；

——用于原料药生产的所有管道系统（包括公用工程管道）；

——用于原料药生产的所有干燥设备（包括干燥和灭菌设备）；

——用于原料药生产的所有运输工具；

与原料药生产相关的设备，不是指与产品直接接触或产生杂质的设备，而是指那些容易发生交叉污染、清洗不彻底以及无法在产品使用前进行清洗的设备。当药品企业通过清洁工艺使洁净室（区）达到符合 GMP 要求时，企业在清洁后应进行验证。

清洁验证的主要目的是为了证明所采用的清洁方法确实可以避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染^[1]。此外，清洁验证还可以确定接触产品的房间、设备和容器的清洁有效期，以及设备清洗后表面残留物质的最大允许量。清洁验证是一种有效的质量保证手段，可以帮助确保产品的安全和有效性。

二

验证方案的制定

根据 GMP 要求，企业应制定相应的验证方案。一般包括验证目的、适用范围、清洁验证项目的确定、清洁方法的选择和清洁验证的组织实施等内容。

清洁方法的选择

一般来说，选择清洁方法主要考虑以下几个因素：

（1）设备的材质和结构。 不同材质的设备在使用过程中产生的污染物不同，因此不同材质的设备选用的清洁方法也会有所差异。例如：不锈钢材料与铸铁材料相比，其表面更容易产生锈点，因此其更适合选用刷洗方式进行清洁；

（2）设备生产工艺。 不同生产工艺对生产设备表面清洁的要求也会有所不同。例如：对于固体物料，一般采用刷擦方式清洁；对于液体物料，一般采用高压水枪冲刷清洁；

（3）物料中含有的杂质种类及含量。 不同物料中含有的杂质种类及含量不同，因此选用何种方法进行清洁验证也会有所差异。但是，对于不同质量级别的产品，所选择的清洁方法也会有所不同。

确定清洁验证的项目

在清洁验证的项目中，可能存在的风险是微生物污染，包括微生物生长和繁殖、污染表面或区域的微生物污染以及其他导致污染的可能。一般情况下，以下项目应列为清洁验证项目：

（1）对于生产过程中易滋生细菌内毒素的设备，应验证内毒素去除方法；对于生产过程中易滋生细菌内毒素的设备，应验证对细菌内毒素检查结果的影响。

（2）对于无菌药品生产线，应验证微生物污染及可能造成的微生物污染；对于非无菌药品生产线，应验证对微生物污染及可能造成的微生物污染。

（3）对于连续生产的设备，应按产品性质确认是否需要对其进行清洁。例如：对于连续生产产品，可按每批产品进行验证；对于连续生产工艺变更后的产品，可按变更前的工艺进行验证。

（4）对于无菌产品生产线，还应考虑对清洁剂清洗效果、设备结构和表面特性、物料性质、操作人员清洁操作方法等因素进行验证。例如：采用超声波清洗时，可对超声波清洗后的表面进行微生物内毒素检查；采用静态洁净室（区）方法对无菌药品生产设备进行清洁时，可采用细菌内毒素检查作为清洁验证项目之一；对于动态洁净室（区）方法，可根据生产设备结构特性确定是否对设备表面、物料性质、操作人员清洁操作方法等因素进行验证。

（5）对于使用过的物料、不符合洁净度等级要求的物料等，应按规定对物料、物料接触表面等进行清洁验证。

清洁验证的组织实施

对于验证范围较大、验证项目较多的设备，其清洁验证应由企业主导，并应根据实际情况制定相应的实施方案。验证实施方案应包括： ①清洁目的及要求； ②设备的生产工艺及工艺流程； ③设备使用、维护保养等相关信息； ④清洁验证的项目及依据； ⑤清洁方法的选择。需要注意的是，清洁验证应结合企业实际情况确定采用何种方法进行验证。例如：对于采用动态洁净室（区）方法对设备进行清洁的设备而言，可以考虑采用动态洁净室（区）中温度和湿度与静态洁净室（区）中温度和湿度相同或接近的洁净室（区）作为模拟环境来进行清洁验证。在模拟环境下，可考虑选择合适的微生物培养基作为模拟菌进行培养等。

三

验证材料的准备

为保证清洁验证的顺利进行，必须准备适当的材料以保证验证结果的可靠性。验证材料包括：

——清洁方法，一般应根据产品要求和生产工艺进行选择；

——取样器具、容器或材料；

——洁净室（区）内的相关设备，如过滤器、阀门、管道、管路、流量计等；

——取样点和取样方向，如取样器、采样管；

——所需的分析仪器或设备。

上述材料应符合我国或国际相关标准及法规要求。必要时，还需准备相应的检测标准或方法。如生产企业拟采用有机溶剂作为清洁剂，则还需准备有机溶剂的使用说明、配制方法和贮存条件等材料。对于不同类型的有机溶剂，应分别准备相应的使用说明及配制方法。如甲醇为易挥发性溶剂，在配制时应注意其不能长时间贮存^[2]。配制方法和贮存条件应按照《药品生产质量管理规范》附录 A 进行规定，以保证样品和试剂在有效期内使用。

四

清洁验证的实施

根据相关法规要求，原料药生产企业应当按照已有的清洁验证标准，对生产设备进行清洁效果评价，并记录验证结果。对于所用的清洁方法，应遵循《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》的要求，并在验证方案中规定实施范围和程度。

取样点设计

取样点的设计是验证方案中的重要内容，它决定了后续清洁效果验证的可操作性。根据清洁验证方案的要求，取样点包括设备内表面、设备外表面和设备内、设备内表面与产品接触的接触面，以及可能存在污染物的表面，如：与物料接触的各侧面、与水接触的各面、与物料直接接触的各面等。在取样点设计时，应考虑物料的性质及清洁方法。对于有特殊要求的物料，如可直接进行清洁、采用超声清洗或其他物理清洗方法等，则不需考虑取样点设计。

需要注意的是，取样点不应包括设备内部和外部，也不应包括生产设备内部和外部，否则会影响到整个清洁验证方案。

取样频次

取样频次也是验证中经常被忽视的一项内容。在《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》中规定，取样频次应以清洁工艺评估时确定的取样点为基础，通常取样点至少应包括生产设备的关键部位，如物料输送管道、输送泵、过滤器、储罐或储罐顶部等^[3]。根据验证方案要求，取样频次可以分为年度取样和月度取样两种类型。对于年度取样，根据验证方案要求，应至少每半年进行一次清洁验证取样；而对于月度取样，则可在设备正常运行或受到影响时进行^[4]。虽然不同类型的取样频次可能会有所不同，但不论采取何种类型的抽样方式，都应保证所抽取样品数量足够且能够代表设备的全部状态。

五

验证结果分析与总结

通过清洁验证，该原料药企业生产设备清洁效果达到要求，但在此过程中发现部分设备存在使用周期过长、相关部件老化等问题，已无法满足使用要求。经过研究，该企业对此设备的清洗和维护措施进行了改进^[5]。具体措施如下：

1.定期检查和维护设备的相关部件，如发现老化或破损，应及时更换或修理。

2.按照定期维护计划对相关部件进行清洁、消毒或更换。

3.在清洁过程中应使用专用清洗剂、不损伤产品的消毒剂、不影响产品质量的消毒剂。

4.当对设备进行清洁时，应严格按照相关要求执行，避免使用易造成产品污染的溶剂和清洁剂。

5.当设备出现老化现象时，应及时处理，避免发生污染。

6.当设备由于自身原因出现损坏时，应及时更换。同时，应制定相应的防止污染措施并记录。

7.在验证过程中发现设备存在使用周期过长、相关部件老化等问题时，应及时进行验证或改进措施。在改进措施实施后，该企业将对设备进行再验证。

8.对清洁过程中发现的问题进行统计和分析，如：清洗剂残留、消毒剂残留等情况；出现的新问题及采取的解决措施；相关部件的使用情况及寿命等。并据此制定相应的风险管理措施，并记录在相应的记录中。

六

结语

本文以某原料药生产企业的生产设备清洁验证为例，通过对清洁验证范围和程度的评估，探讨了原料药生产设备清洁验证的相关内容。根据原料药生产设备的特点、物料性质、工艺和质量控制要求等因素，结合原料药生产过程中对洁净室（区）的影响因素，企业可对相应生产设备进行清洁验证。在进行清洁验证时，应根据质量风险管理原则，选择合适的清洁方法。对于清洁程度的评估，可结合原料药的性质、工艺、质量控制要求等因素综合考虑，评估最大限度减少可能引入产品污染或交叉污染风险的程度。同时，应充分考虑与原料药生产过程的相关性，不能因为清洁程度高而忽略对其他环节的控制。

参考文献

[1]郭锋,张少坤,徐凌霞等.生产设备清洁残留的未知峰调查策略[J].中国医药工业杂志,2022,53(08):1217-1221.

[2]叶笑,王立杰,颜若曦.清洁验证中活性物质残留限度标准探讨[J].中国药物评价,2022,39(03):227-231.

[3]王正会,张黄梅,刘兴.基于清洁验证的阶段性生产方式的持续验证状态管理研究[J].山东化工,2022,51(10):163-164.

[4]齐鹤.关于化学药品制剂生产车间清洁验证的几点思考[J].黑龙江医药,2022,35(01):45-48.

[5]丁婷婷.制药企业清洁验证常见问题及应对策略[J].化工管理,2021(19):25-26.

撰稿人 | 李东东

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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