制剂生产--灌装曲线的研究

清风朗月 2023-05-25

我在进行无菌灌装之前，根据生产指令选择合适的配方，输入产品名称、批号、目标装量、警戒值与纠偏值等相关信息后，即可下载配方进行灌装。但是我们仔细去查看电子批记录的时候会发现，在配方中不仅仅包含了上述的一些参数，同时还包含比如：泵速度、泵加速度、泵减速度、回吸、灌装针距瓶底距离，脱离距离等等参数，这些参数是我们操作员无法修改的参数，但是这些参数对产品的灌装过程、产品的质量有很重要的意义。如果有些产品的配方中含有容易产生气泡的辅料，那么在灌装过程中很容易产生气泡，我们知道对于大分子生物药来说，气泡的破裂会造成蛋白变性，影响产品的质量。对于冻干产品来说，如果不能及时消泡，那么冻干出来的粉饼上表面会有坑坑洼洼的情况，粉饼的边缘会有锯齿状，影响产品的外观。如果灌装过程中针头有液体滴落，一是会影响产品的灌装量，二是会湿胶塞。

通常一个完整的灌装管路包括：灌装袋（缓冲罐）、灌装管路、灌装针、泵（柱塞泵、蠕动泵）等结构组成。灌装时，泵从灌装袋中抽取液体，然后再通过灌装管路及灌装针注入小瓶中。涉及到泵的加速度与减速度，灌装针的运动轨迹。灌装针与小瓶虽然都在运动，但是在水平方向上两者保持相对静止状态，在竖直方向上存在相对运动。

为了能让药液准确加入到小瓶中，那必须要求当灌装针进入到小瓶中后泵启动，否则药液就有很大可能喷到小瓶外面。

泵运动的过程包括加速度阶段--匀速阶段--减速度阶段，在加速度阶段液体的速度也从0开始加速喷出，试想如果此阶段灌装针针头与瓶底距离比较远的，液体收到向下泵给的力加上自身的重力，当药液与瓶底接触时，产生反作用力，会导致药液飞溅，甚至药液可能飞出小瓶、粘在灌装针上。但是如果灌装针头与瓶底接触过近，同样也会导致药液到处飞溅。对于冻干产品来说，导致的结果是，冻干出来后冻干的瓶上有白色的粉末，也会导致药液的灌装量不足，因此这一段需要考虑的问题是：1）泵的加速度；2）针头距离小瓶底的距离；3）开始灌装时针头距离瓶底的距离。

接下来的步骤是，针头开始向上移动，边移动的过程边灌装。如果针头相对瓶底不向上运动，那么药液可能会淹没针头，药液粘到针头上导致灌装量不合格。

即将灌装结束时泵进行减速度，达到灌装量后，泵停止。开始抽离小瓶，上升到与小瓶有一定高度的位置，灌装针结束这一循环灌装，然后回到原点进行下一个灌装循环。

如果选择自己试验，在调整参数过程中，我们采用高速摄像机对灌装过程进行拍摄，就像上面两个视频中拍摄的位置一样。然后将视频拷贝到电脑中进行慢放，观察灌装的过程。如果没有高速摄像机也可以采用手机或单反放大然后采用慢镜头录制。第一个是调整之间，我们看到灌装过程，药液向上溅起会碰到针头。调整的过程通常采用单参数进行调整，即保持其他参数不变，然后调整一个参数，观察灌装过程，直至达到满意为止。第二个视频是调整相关参数之后的，我们可以看到，飞溅的情况基本得到好转，再调整其他参数使其达到更加理想的灌装过程。

对于不同的产品往往不能采用同一种参数，因为不同的产品其性质不同，得到的结果往往是不同的。因为是在车间内进行试验，所以得到的结果并不一定是最好的。目前了解到，有些灌装机生产厂家是可以帮助用户进行灌装参数优化的，需要提供一定的实际药液给到他们实验室，得到的参数是可以直接复制到生产灌装设备上的，同时实验室也会出具相应的报告。所以对于如果是新建车间，准备采购灌装线的企业来说，可以向目标灌装机生产厂家询问是否有此项服务。通过专业的试验，以求达到更加良好的灌装过程。特别是对于高粘度液体的灌装，其考虑的因素可能更多。

灌装过程看似很简单，其实是一个非常复杂的过程。灌装针的材质，灌装针的尺寸，液体的特性，灌装管路的长短，如果是蠕动泵，泵的性能，硅胶管的壁厚等等，灌装的参数设置等等，都可能影响灌装的精度。在灌装过程中我们不希望看到一个灌装的循环结束时，有液体从针头滴落，这容易导致液体飞溅，气泡，同时也将影响灌装的重量。

灌装曲线的研究仅仅是灌装过程研究的一小部分内容，为了保证灌装的高精度，产品质量，其实还有很多很多。比如回吸研究，回吸也是影响灌装精度的重要原因，与回吸相关的，比如不同的流体性质会有不同的回吸效果。灌装针的材质也会影响回吸。灌装过程中产生气泡，跟产生气泡相关因素，如泵的加速度、灌装针的直径等等。停机对产品的影响，特别是高浓度/粘度的液体，停机的次数，停机的时间，会导致液体干燥，在针头附近形成干燥层，从而影响灌装精度，跟此相关的因素，如灌装针的材质，性能（亲水性还是疏水性），灌装针的直径，甚至层流都会对其产生影响。

以上仅是简单介绍了灌装曲线的研究，如果有条件，建议咨询咨询专业的实验室进行。目前这一方面的资料很少，后续如果有相关资料，再分享。欢迎私信交流。

内容来源：制剂车间
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