化学原料药研发之流程介绍
质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。
工欲善其事，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考。
后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
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分析部门开发初步的分析方法
工艺杂质研究
工艺杂质的来源及API质量风险评价
由于工艺路线一般不存在重大的改变，因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打通工艺的样品还可用于以下的研究。
盐型的研究
晶型的研究
对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。
一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。
晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究：①搅拌方法，静置、搅拌 ②结晶方式（自然、冷却、晶种） ③干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度） ④制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。 （对于仿制药而言，不需要进行盐型的研究，但是晶型的研究还是必需的。如果是拟选用原研上市晶型，研究的工作重点应放在晶型工艺的考察上，确保自制晶型与原研晶型的一致性，以及批间的稳定性。如果开发新晶型，则需要进行更全面的考察） 影响因素预试验---降解杂质的研究 分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方法，合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）。
工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关键工艺参数，关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。这部分研究包括：
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在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。 在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。
尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。
尽量对原辅料回收套用。
对温度，压力，反应介质及其他参数挑战性试验。
结晶工艺的优化。
在工艺优化阶段后期，确定各步反应的工艺步骤和工艺条件，并在确定的工艺步骤和工艺参数下，小试生产一批。
起草，中试生产工艺规程 (试行)、岗位操作规程 (试行)、批生产记录 (试行) 和中试设备清洁方案 (试行)。
起草批检验记录 (试行)。
起草中试工艺验证方案，工艺规程，岗位操作SOP，岗位操作记录，批生产记录及批包装记录。
分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案。
中试验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中试研究工作。
原料药研发流程图
小 试 工 艺 研 究 阶 段 |
流程 |
研究工作 |
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合成 |
分析 |
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工 艺 路 线 开 发 |
工艺路线选择 ↓ ↓ ↓ ↓ 工艺路线摸索 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(1)工艺路线研究（包括工艺杂质的研究）
(2)盐型研究 (3)晶型研究 |
(1)起始原料的方法学研究
(2)分析方法的开发
(3)影响因素预试验---降解杂质的研究 |
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小 试 工 艺 优 化 |
↓ ↓ ↓ ↓ 工艺优化 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(4)工艺步骤，工艺参数优化，完成质量风险评估 (5)工艺杂质的分离制备（工艺杂质标准品） (6)降解杂质的分离制备（降解杂质标准品） (7)中间体对照品 ⑧API精制对照品 |
(4)准备开始质量研究 |
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小 试 工 艺 验证
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↓ ↓ ↓ ↓ 三批小试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(9)实施三批小试验证 |
(5)分析方法学验证 (6)原辅料，中间体，中间体控制，成品质量的初步验证 (7)起草质量标准（试行） (8)三批小试全检 |
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中 试 工 艺 研 究 阶 段 |
流程 |
研究工作 |
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合成 |
分析 |
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中试工艺研究
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↓ ↓ ↓ ↓ 中试工艺研究准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试研究实施 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(10)起草工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行）
(11)中试生产1-3批
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(9)起草批检验记录
(10)验证并修订原辅料，中间体及中间体控制的质量标准（试行）
(11)验证修订成品质量标准 (12)初步稳定性试验 (13)确定包材和包装规格 |
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中 试 工 艺 验证
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↓ ↓ ↓ ↓ 中试验证准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 三批中试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(12)修订工艺规程（试行），岗位操作规程（试行)，批生产记录（试行），并起草批包装记录 (13)洁净区的空气净化验证方案，工艺用水验证方案，生产设备验证 (14)清洁验证，设备清洁操作规程 (15)实施三批中试验证 |
(14)设备清洁检测方法学验证 (15)起草正式稳定性试验方案
(16)成品全检 (17)稳定性试验放样 |
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本文来源于全合成
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