化学原料药研发之流程介绍

PHT制药业 2022-03-25

量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。

一

工艺路线的开发阶段

工艺路线的选择

质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。

对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析，确定拟开发的工艺路线。然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。

工艺路线摸索（打通工艺阶段）

反应设计

工欲善其事，必先利其器。在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。例如化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考。

根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。

后处理设计

后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。

后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。

打通工艺阶段，我们还需要完成以下研究工作：

分析部门开发初步的分析方法
工艺杂质研究

除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。

判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。

那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。

同时，对于关键工艺杂质，我们需要通过合成或者分离纯化手段（制备HPLC），拿到样品，通过结构确证明确其结构，并推断其物理化学性质，找出与API之间的性质差异，为杂质控制提供思路和方案。

工艺杂质的来源及API质量风险评价

打通工艺的样品与小试三批验证的样品比较

由于工艺路线一般不存在重大的改变，因此样品的杂质谱应该基本一致，唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为，打通工艺的样品还可用于以下的研究。

盐型的研究
晶型的研究

对于me-too创新药来说，可根据阳性药的药理毒理文献资料，判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤，因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。

一般来说，API晶型的溶解度顺序是：无定型＞亚稳晶型＞稳定晶型。

晶型研究的一般内容：晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等；②晶型的稳定性研究，影响因素条件下，考察晶型的稳定性；③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究：

①搅拌方法，静置、搅拌

②结晶方式（自然、冷却、晶种）

③干燥工艺（水份标准，结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养，干燥方式，干燥温度）

④制剂工艺模拟（研磨、湿法制粒、压片等）→→建立拟定晶型的质量标准（熔点、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。

（对于仿制药而言，不需要进行盐型的研究，但是晶型的研究还是必需的。如果是拟选用原研上市晶型，研究的工作重点应放在晶型工艺的考察上，确保自制晶型与原研晶型的一致性，以及批间的稳定性。如果开发新晶型，则需要进行更全面的考察）

影响因素预试验---降解杂质的研究

分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上，进一步完善分析方法，合成部开始降解杂质研究（降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备）。

二

工艺路线的优化

工艺路线优化主要内容：摸索路线的最佳工艺条件，关键工艺参数，关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。这部分研究包括：

在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。
在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。
尽量避免采用价格昂贵的原辅料，避免高污染的工艺。
尽量对原辅料回收套用。
对温度，压力，反应介质及其他参数挑战性试验。
结晶工艺的优化。

在工艺优化阶段后期，确定各步反应的工艺步骤和工艺条件，并在确定的工艺步骤和工艺参数下，小试生产一批。

分析部门可用改进后的分析方法对小试样品预全检；如有超标项目，分析原因，追溯工艺进一步优化，直到合格样品。

合成部门用合格的样品制备精制对照品。另外还需完成中间体对照品（结构确证图谱），杂质标准品（工艺杂质、降解杂质）。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API精制对照品提供给分析部门，然后分析部门开始准备API质量研究。

三

小试工艺验证

工艺优化完成之后，进入小试工艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证，并起草中间体质量控制标准(试行)；分析部门对API分析方法进行初步验证，并起草成品的质量标准(试行)；分析部门对三批小试实施全检，并开具检验报告单。

四

中试工艺研究

中试研究准备阶段

合成部

起草，中试生产工艺规程 (试行)、岗位操作规程 (试行)、批生产记录 (试行) 和中试设备清洁方案 (试行)。

分析部

起草批检验记录 (试行)。

中试研究实施阶段

中试车间连续生产1-3批次，分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准 (试行)；修订成品质量标准 (试行)；修订批检验记录；初步进行稳定性研究，确定包装材料和包装规格。

五

中试工艺验证

中试验证准备阶段

合成部

起草中试工艺验证方案，工艺规程，岗位操作SOP，岗位操作记录，批生产记录及批包装记录。

联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案，工艺用水系统验证方案和生产设备验证方案。中试车间实施生产设备清洁验证，制定生产设备清洁操作规程。

分析部

分析部实施生产设备清洁检测方法学验证，起草正式稳定性试验方案。

中试验证实施阶段

中试验证三批，分析部对成品全检，开始正式稳定性试验考察，制剂部门开始制剂中试研究工作。

原料药研发流程图

小

试

工

艺

研

究

阶

段

流程

研究工作

合成

分析

工

艺

路

线

开

发

工艺路线选择

↓

工艺路线摸索

↓

样品

(1)工艺路线研究（包括工艺杂质的研究）

(2)盐型研究

(3)晶型研究

(1)起始原料的方法学研究

(2)分析方法的开发

(3)影响因素预试验---降解杂质的研究

小

试

工

艺

优

化

↓

工艺优化

↓

样品

(4)工艺步骤，工艺参数优化，完成质量风险评估

(5)工艺杂质的分离制备（工艺杂质标准品）

(6)降解杂质的分离制备（降解杂质标准品）

(7)中间体对照品

⑧API精制对照品

(4)准备开始质量研究

小

试

工

艺

验证

↓

三批小试验证

↓

样品

(9)实施三批小试验证

(5)分析方法学验证

(6)原辅料，中间体，中间体控制，成品质量的初步验证

(7)起草质量标准（试行）

(8)三批小试全检


中试工艺研究阶段		流程	研究工作
		流程	合成	分析
	中试工艺研究	↓ ↓ ↓ ↓ 中试工艺研究准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试研究实施 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品	(10)起草工艺规程（试行），岗位操作规程（试行），批生产记录（试行） (11)中试生产1-3批	(9)起草批检验记录 (10)验证并修订原辅料，中间体及中间体控制的质量标准（试行） (11)验证修订成品质量标准 (12)初步稳定性试验 (13)确定包材和包装规格
	中试工艺验证	↓ ↓ ↓ ↓ 中试验证准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 三批中试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品	(12)修订工艺规程（试行），岗位操作规程（试行)，批生产记录（试行），并起草批包装记录 (13)洁净区的空气净化验证方案，工艺用水验证方案，生产设备验证 (14)清洁验证，设备清洁操作规程 (15)实施三批中试验证	(14)设备清洁检测方法学验证 (15)起草正式稳定性试验方案 (16)成品全检 (17)稳定性试验放样

本文来源于全合成

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