在制药行业,不同药物的生产过程使用到的水质也不同。最常见的有纯净水(AP)和注射用水(WFI)。欧洲药典(EP)和美国药典(USP)都将总有机碳含量的限值设定为0.5 mg/L。这种超纯水的TOC 测定有两种方法,即差值法和直接法。两种测定方法在总无机碳(TIC)测定的过程上有所不同。除有机物质外,水里还有无机碳化合物。这些无机碳化合物以溶解的CO2 形式存在,也有可能以碳酸盐和碳酸氢盐的形式存在。在TOC 测定时,为了不将这些无机碳化合物计算在内,必须去除TIC。
差值法的优缺点
使用差值法时,首先需要将所有碳组分(有机物和无机物)完全氧化。运载气体将CO2 输送到检测器,该检测器能够测出所产生的总碳(TC)量。然后在接下来的分析步骤中添加所需的无机酸,如盐酸或磷酸。这些酸能将所有碳酸盐和碳酸氢盐转化为CO2,这样一来便可得出TIC。TC和TIC 之差(TOC=TC-TIC)即为TOC 含量。
这种测定方法的缺点是误差传播,因为通过这两个分析步骤得出的浓度差包含统计的不确定性。定量方法既不准确且不合适,尤其是当总TOC 浓度很低或TIC浓度明显高于TOC 时。通常,TOC 应该大于或等于TIC 浓度。
采用直接法更精确、更快
当比率不同时,可使用直接法。样品制备时需要通过酸化样品,将TIC 成分(碳酸盐和碳酸氢盐)转化为CO2,然后利用一种气体把样品中的CO2 冲洗掉。随后所有现有的碳组分都会被氧化,转化成CO2,得到不可吹出的有机碳(NPOC)。此方法的优点是更精确、更快速。然而,如果样品在除气过程中出现发泡趋势,则测出值可能低于实际值。因此,应该根据样品的性质在两种分析方法中进行选择。
下列两种方法可将碳氧化:
● 湿式氧化法:在过硫酸根离子存在的情况下,用紫外线照射样品,此时会释放出OH 自由基。该自由基将碳组分转化为CO2。
● 催化燃烧氧化法:把样品注入热的带有铂涂层的催化器中。
两种氧化法的检测限
岛津公司(Shimadzu) 在其TOC-V 和TOC-L 系列产品中提供了两种氧化方法。TOC-V 使用湿式氧化法。其优点是可以将20.4 mL 的大进样量注入到反应器中。这样可以得出小于0.5μg/L的最低检测限。
TOC-L 则采用催化燃烧氧化法,使用了温度为680℃的铂催化剂。这种氧化作用更加强大,尤其是在对颗粒进行氧化时。由于热压激增,催化燃烧氧化时的最大进样量会低于湿化氧化时的最大进样量,但也可以达到4μg/L的检测限。
如果EP 和USP 没有指定氧化方法,则两种方法均可在此处使用。为此,药典提供了使用TOC 分析装置的相关信息。这些分析装置必须能够去除或获取TIC(差值法和直接法均适用),并且检测限至少为50μg/L。另外,它们必须经过系统适用性测试,通过此测试能够了解难以氧化的物质(在这种情况下为苯醌)和容易氧化的物质(在此情况下为蔗糖)的可氧化程度。
当然, 这些方法不仅用于确定超纯水或注射用水的纯度,TOC 分析法也被用于清洁验证。
清洁验证的相关法规
进行清洁验证的依据是欧盟GMP 附录15 和《药品和有效成分制造条例》(AM-WHV)。AMWHV(1)中第6 节规定必须检查所用清洁、消毒和灭菌过程的有效性,并验证相应的过程。欧盟GMP 附录15 中的10.6 和10.7节指出,在对产品和清洁剂残留,以及微生物和内毒素污染进行清洁验证时,必须检查装置和仪器。
附录15 中的10.6.2 也提到了TOC 测定是一种适用于产品残留或清洁剂残留检测的方法。
TOC 测定具有以下优点:
● 快速且高效;
● 在药典中有描述,参见Eur. 2.2.44/USP <643> ;
● 欧盟GMP 附录15 中提到的分析方法;
● 针对有机化合物;
● 适用于痕量范围;
● 价格便宜;
● 使用水性介质, 例如,Aqua Purificata(AP)或注射用水,进行简单采样;
● 计算最坏情况,安全系数高。
清洁验证中的采样
根据欧盟GMP 附录15 中第10.12 节规定,应在样品的清洁验证中通过擦拭或淋洗进行采样。其中淋洗采样尤其受欢迎,因为它可以相对快速地进行,且成本低。在淋洗采样过程中,最终淋洗和后续最终淋洗(Post-Final Rinse)之间存在区别。
在最终淋洗测试时,要检查在清洁过程中最后的漂洗水。然而此处测定的TOC 值并不代表清洁后系统上的残留物,因为最后的淋洗水含有已被清除的残留物,会被去除掉。
与之相反,在后续最终淋洗测试时,则是在清洁后再取样来测定残留物。为了能够有针对性地对困难区域进行检测,例如,连接处或拐角处可以用棉签擦拭采样来补充淋洗采样。
用于淋洗采样的装置有几种常见的选择。最常见的是CIP 清洗系统(在线清洗)。该系统装有一定数量的介质,这些介质通过泵和喷嘴被带到表面。清洁喷嘴的喷射流可以保护机械部件。选择CIP 清洗系统的最大优势是可以通过机械控制反复使用。另一种选择是密闭容器,如穆勒桶,将其注入足量的介质后封闭,然后在限定的时间内(如3 ~ 5 min),在摆动式混合机上转动。
如果无法提供设备支持时,例如,使用老式的Solida 混合机,或者为了进行采样必须拆卸系统时,则通常通过冲洗表面来进行淋洗采样。为此,可以使用喷雾瓶、一次性注射器、烧杯等类似的工具。软管适用于一种特殊情况,在这种情况下,通常需要极大的水量才能完全冲洗内表面。因此,淋洗取样是通过“摆动”进行的。无论淋洗技术如何,都有必要对采样介质的空白值进行检测。
如果已根据先前验证的方法测定了样品的TOC,就可计算出残留量。为此,重要的是确定所用淋洗介质的体积。在利用所找到的污染物中测定的TOC 值计算最坏情况时,需要假设所有测得的碳均源自该污染物。这样计算的优点在于,当可能存在痕量的其他含碳化合物时,计算出的目标物质中的污染物会偏高,这样可以提高安全性。
确保水检测的安全性
TOC 测定是检测超纯水以及残留物,尤其是痕量范围内清洁剂的残留物的常见方法。TOC 测定在药典中有专门的描述,并在欧盟GMP附录15 中明确提及清洁验证,如淋洗样品。在Shimadzu TOCLCPH装置上,采用燃烧方法进行TOC 测定,可以分解更为复杂的分子,并安全地对其进行测定。无论采用哪种测定方法(包括擦拭和淋洗采样法在内),TOC 测定必须根据物质的特异性来进行验证。ICHQ2(R1)通常作为理论基础。
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随着科技的飞速发展,传统中医药行业正站在一个新的历史起点上。近年来,国家层面对中医药的传承与创新发展给予了高度重视,相继出台了一系列政策,旨在通过科技创新推动中医药现代化转型,智能化、自动化已成为当下制药行业的主要发展趋势。作为与中药制剂非常紧密相关的生产设备,其数字化与智能化升级也迫在眉睫,本文基于北京翰林航宇科技发展股份公司(以下简称“翰林航宇”)近年来开展的智能化工程,阐述了对中药制剂设备的数字化升级改造的探索与思考。
作者:张士威、张磊、池明芳
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