无菌冻干原料药主要冻干方式为不锈钢托盘冻干或不锈钢框+无菌膜组合式冻干，而不锈钢托盘或不锈钢框+无菌膜组合式冻干，在生产工艺、设备上基本一致，本文以不锈钢托盘为装载容器的冻干生产工艺为例进行分析。虽然托盘加料方式在不断的改进，除菌过滤好后的药液进托盘的加料方式从本质上来说都属于开放式的加料(无论是否加隔离系统保护和计量加料方式不同)，但这些都不能很好的解决无菌生产风险性的方法。

进料风险分析

进料主要风险体现在：除菌过滤后的药液加料到不锈钢托盘上，暴露面积大、时间长，受微生物和不溶性微粒污染的风险大;不锈钢托盘灭菌后的无菌转运过程;不锈钢托盘装液后进冻干机的转运过程。

如图1所示的进料工艺流程来看，托盘灭菌后无菌转移过程、托盘加料过程以及托盘加完料后进冻干机的过程都是需要人工进行干预和操作，尽管现在国内外先进制药设备企业研发出多种形式的，自动化、隔离化的托盘自动进出冻干机设备，但仍无法完全避免人工操作和干预，风险仍然存在。

另外由于不锈钢托盘数量多，托盘进冻干机过程中还会出现托盘和冻干机板层摩擦，产生不溶性微粒污染的风险，在冻干过程中，抽真空等步骤，以及冻干完成后托盘出冻干机的操作都有可能将微粒带入产品中，对病人的生命健康带来危害。

出料风险分析

出料主要风险体现在：不锈钢托盘出冻干机的过程;不锈钢托盘内物料出料的过程;不锈钢托盘从B级区转移到C级或D级的过程。

如图2出料工艺流程来看，托盘从冻干机出料过程，托盘内的物料转移以及空托盘的转移的过程都需要人工操作和干预。

另外不锈钢托盘数量很多，托盘出冻干机、托盘出冻干机后的出料、空托盘的传出清洗和清洗后灭菌无菌转移，需要的功能间多，易造成药物粉末的飞扬，造成清场工作量大和交叉污染的问题，某些高活性药物无法适用该生产工艺。

无菌冻干原料药控制风险的对策

不锈钢托盘冻干方式的局限性

针对原来利用托盘或不锈钢框作为容器的冻干方法，通过前面的分析，发现存在如下几个重大缺陷：不锈钢托盘数量多和重量大，转移过程繁琐，工作量大;不锈钢托盘作为辅助容器且使用一定时间后需要更换，增加成本;不锈钢托盘在冻干、灭菌等过程中由于热胀冷缩等原因易造成变形，变形后不利于传热，导致冻干时间增加，甚至导致物料部分无法干燥;不锈钢托盘进出料过程中与板层摩擦会产生金属颗粒，导致药物不溶性微粒污染。通过上述缺陷能明显看出，不锈钢托盘的使用是产生风险的主要原因。如果在无菌冻干原料药生产过程中能够取消不锈钢托盘作为药液冻干载体的使用，无托盘冻干并能实现药液直接冻干和冻干后药粉的转移，那整个无菌生产过程中风险将大大降低;进一步探究，若无托盘冻干方式的进出料的工艺，实现自动化、密闭化操作，那么对于无菌冻干生产风险控制将是一个理念上的提升。

图8 无托盘冻干机出料

不锈钢托盘取代的可行性

如何实现无托盘冻干，无托盘冻干生产理念是否具有可行性，主要体现在以下3个问题上：药液除菌过滤后如何转移到板层并实现冻干;冻干后无菌物料如何实现从板层上的无菌转移;物料转移系统在线CIP/SIP如何实现。如果能解决以上3个问题，无托盘冻干生产理念便具有可行性。

装料。众所周知，传统原料药冻干工艺中，冻干机板层的主要功能为传热，对物料进行冷冻和加热，而不锈钢托盘的主要功能为装载药液和传热，所以，要实现无托盘冻干就要同时满足装载药液和传热两个功能。我们只需要在原来的板层上表面的四周增加档边，如图3所示做成类似一个大冻干托盘即可。

出料。实现了物料在板层无托盘直接冻干，冻干后物料的转移问题相对比较简单，可以设计通过真空作为物料输送动力，连接吸料枪直接在板层上进行吸料实现物料的密闭转移。

如图4所示。

CIP/SIP。冻干机的在线清洗和在线灭菌功能的设计已经非常成熟了，但是经过改造后的板层不同于一般平板式的冻干机，利于装料的板层结构带来了另一个问题，清洗水和冷凝水也装载在板层上无法排出。若采用倾倒方式设计板层组件翻转，直角挡板设计使板层翻转需要大于90°才能将水完全排出，这样实现困难且翻转空间要求大。

为了实现小的翻转角度也能将清洗水和冷凝水排出，板层左右档边以及后面档边做成直边，与板层上面表面成90°夹角，但前口档边做与板层上表面成倾斜夹角，如图5所示。这样设计的板层只要翻转角度大于板层前口倾斜角度即可保证板层翻转后，板层内无残留清洗水以及冷凝水。此种板层结构使药液与板层充分接触，传热效果好,可以有效地缩短药品的冻干周期，还更加利于吸料枪的真空吸料操作。

结合以上分析可以发现，通过不锈钢托盘作为药液载体进行冻干的方式可以被无托盘特殊设计板层结构的冻干机完全取代，无菌冻干原料药的专用冻干设备以及自动进出料系统由此应运而生。

无托盘冻干方式的自动进出料

采用上述特殊设计的冻干机板层，一块板层就是一个大托盘，这样就省去了冻干盘暂存的区域和清洗灭菌的步骤以及托盘转运的过程。我们能否通过这种设备杜绝核心区域的人员操作，将风险降到最低，从而实现工艺的自动化、隔离化和连续化?

通过以下几个配套自动化设备来实现：

1) 密闭自动加料，药液除菌过滤后转移到无菌 储罐，无菌储罐通过管道与冻干机加料口连接，通过压缩空气或压缩氮气压送的方式将药液直接灌 注到板层上，每块板层对应一个加料口和一个加料控制阀门，加料通过质量流量计进行计量，预先设定每块板层的加液量，质量流量计实时测量并累计流过的药液质量，将此数值转换成信号给PLC，通过PLC控制加料阀门的关断，从而实现自动加料过程。整个加料过程冻干机无需开大门，可以实现密闭加料(如图6)。加料管路和质量流量计能够实现在线清洗灭菌，其中与配液管路连接的地方需要重复清洗灭菌。

2) 自动化真空出料，冻干结束后冻干机自动开大门准备自动吸料，设计机械手搭载吸料枪进行自动吸料，机械手可以实现三维运动控制吸料枪逐块板层精确定位进行吸料。真空吸料由真空泵组提供动力，真空泵组、机械手、冻干机通过PLC实现联动控制。整个出料系统与物料接触部分可以实现在线清洗灭菌干燥，下次生产可直接使用。

3)连续化生产，一套自动出料系统可以同时对应同一个冻干车间的多台冻干机，这样既可以节约设备采购成本，也便于车间空间利用和连续化操作，可以实现多台冻干机自动出料混一大批次生产需求。无托盘冻干方式自动进出料概念设计(如图8)。

小结

本文对无菌冻干原料药采用不锈钢托盘进出料的风险和缺陷进行的详细的分析，提出了无托盘冻干工艺替代原不锈钢托盘进冻干机冻干工艺的概念。与对应的原来托盘冻干方式相比，本方案取消的不锈钢托盘的使用，减少了洁净区功能间的数量，节约成本，节约了30%的冻干时间，降低了能耗，实现了无菌料液的密闭加料和全自动真空出料过程，在实现了自动化和隔离化的同时，保证了药品无菌生产的质量，有效控制了无菌冻干原料药交叉污染风险，为无菌冻干原料药进出料系统提出了新的解决理念。 ●