验证技术在制药行业的引入、应用与发展

美国率先开始在制药行业应用验证技术。最初，旨在以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产的全过程管理，随即被全球同行吸纳和推广。

随着药品质量管理实践的深入，大家逐渐意识到：开发设计是产品质量产生的阶段，产品设计上若存在缺陷，无论制造过程怎样严格，生产出来的产品总是存在“先天不足”，因此，提出了“质量源于设计”(QbD)。

“质量源于设计”(QbD)理念的出现，使质量管理由生产过程管理与检验控制延伸至设计阶段。而验证既是用试验来证实设计可性的过程，也是将设计的设想变成现实的过程。可见，验证技术渗透到了产品生命周期(从产品开发、技术转移、商业化生产，直至产品退市)全过程和全部细节，逐渐成为支撑制药质量体系有效运行的核心手段。

基于“质量源于设计”的理念，美国FDA于2011年1月24日发布的《工艺验证行业指南：一般原则与方法》把工艺验证与产品生命周期概念，以及现行GMP要求进行整合，将工艺验证分为工艺设计、工艺确认和持续工艺核实/核查三个阶段。

第一阶段为工艺设计，即基于开发和中试生产获得知识来确定关键质量属性与关键工艺参数，确定商业化生产的工艺(即在研发阶段不断地理解工艺和“预确认”工艺)。

第二阶段为工艺确认，即对工艺设计进行评估，以判断证实第一阶段中设计的工艺能否可重现的持续实现商业化生产。

第三阶段为持续工艺核实/核查，即在日常商业化生产中对产品质量与工艺能力不断进行监控、趋势分析和评估，对预见和发现的问题采取措施加以解决，从而使工艺保持持续地受控。

美国cGMP以药品生产工艺为主线，将产品研发工作中的工艺设计作为工艺验证的第一阶段，旨在强调工艺设计对于产品质量的重要性，要重视在产品开发和中试中获得的产品认知信息。另外，FDA认为工艺验证也是对厂房、设施、设备的适应性确认，因此，将这一部分确认工作纳入到工艺验证的第二阶段(即工艺确认)当中。作为验证中第三阶段的“持续工艺核实/核查”目标是持续保证工艺能维持在商业化生产中的受控状态(即验证状态)。

在欧盟于2015年10月1日生效的《确认与验证》(附录15)最终修订稿中，也明确了“药品生产企业通过对药品与工艺整个生命周期的确认与验证来控制其特定操作的关键方面”新的原则要求，引入了“持续工艺确证”，在理念上与FDA相通。

我国药监总局于2015年12月1日实施的新版GMP《确认与验证》附录在我国新版GMP对确认与验证的基本要求基础上，同样提出了“持续工艺确认”的要求。明确了在产品生命周期中，通过对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于控制状态。强调在产品质量回顾过程中应采用持续工艺确认的方法支持产品的验证状态，还要考虑当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。指出要根据对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。我国制药企业必须更新观念，紧紧跟上发展的步伐，以符合GMP对验证工作的新要求。

验证是项多学科、全方位的工作，目前国内验证水平整体比欧美制药企业差距较大，仅依靠对我国新版GMP中的12条原则性规定以及《确认与验证》附录中概括性要求的学习，不足以保证搞好验证工作，有必要学习参照国外关于验证工作方面的相关法规与指南，以指导我们的实际操作。

新版GMP“确认与验证”条款解读

与旧版相比，新版GMP引入了“确认”这一概念，旨在对确认与验证作出区分。

确认是对本身性能的认定，内涵归属于性能检验。通常用于厂房与设施、生产设备和检验仪器。而验证是特定条件下对适用性的认定，内涵归属于性能保障。通常用于操作规程(或方法)、生产工艺或系统。

例如，灭菌设备确认，是指对灭菌设备性能的认定。灭菌工艺验证是对灭菌设备在实际使用中采用的灭菌程序，在灭菌设备与工艺条件(如115℃，30min)相结合的情况下的认定。

制药企业需要进行的确认或验证工作主要有：厂房与设施(含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等)确认、生产设备和检验仪器确认;工艺验证、分析方法验证、清洁验证及计算机化系统验证等。

欧盟GMP附录15最终修订稿中还增加了包装验证与运输确证(在新版GMP第一百零五条中也有“对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认”的规定，我国新版GMP《确认与验证》附录又将其细化)等要求。

新版GMP要求药品生产企业首先要识别、确定需要做哪些确认与验证工作，以证明特定操作的关键要素能够得到有效控制，指出了确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确定(见新版GMP第一百三十八条)。

新版GMP之所以提出了使用“风险评估”的方式来确定确认或验证的范围和程度，是因为确认或验证工作根本不可能不分轻重的“等同对待”，企业应基于对产品和工艺的理解，采用风险评估的方式，去识别欲确认或欲验证的关键项目及其关键控制点(风险点)，着重抓住影响药品安全性、有效性和均一性的“关键要素”。这样才有利于实现验证水平、经济性及风险可接受水平的平衡，使确定确认或验证工作更具科学性、针对性和实效性。如果没有经过风险评估就开展确认与验证工作，企业既无法向药监部门证明所有的关键项目都在确认与验证工作中被涵盖，也无法证明所有的质量风险都得到了有效控制。

笔者认为，这里提到的“风险”主要是指有可能导致工艺参数(条件)不具有重现性和缺乏可靠性的风险;有可能导致产品性能不符合质量标准和缺乏稳定性的风险。所要进行的“风险评估”主要是针对以上风险发生可能性的评估。如设备是否符合工艺要求、工艺是否稳定，批检验数据是否波动、工艺/产品稳定性是否足够、检验方法是否能反映真实质量、清洁是否充分等，根据其对质量的影响程度(直接、间接、是否敏感)来评估是否有必要进行确认或验证。

对确认或验证的范围和程度进行风险评估时，应该分为两个层次：

第一层次是对所有设施与系统、设备或工艺的评估，以此来确定确认或验证的范围。即分析评估哪些项目若不经过确认或验证就极有可能导致上述不符合风险的发生，尽而作出有必要进行确认或验证的判断和决定。

第二个层次是针对每个确认和验证对象的评估，以此来确定具体确认与验证工作的程度(深度和广度)。即针对那些最有可能导致 “异常”发生，直接影响正常运行或产品质量的每个环节、关键参数属性及关键参数范围(研发数据和/或历史数据)予以确定，重点确认或验证这些关键点，确保确认或验证工作的针对性和有效性。

例如用风险评估来判断“厂房与设施(含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等)、设备”确认和验证的范围和程度，可以采取以下方式：

首先，要确定确认或验证的范围。可以选择采用系统影响性分析(SIA)这一工具，将系统分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。对“直接影响系统”的硬件建议参照国际制药工程协会(ISPE)的《良好工程质量管理规范》(Good Engineering Practice)进行确认或验证，对“间接影响”或“无影响”系统按照GEP进行设计、安装和调试即可。

可视为具有“直接影响的因素”主要有：(1)与产品直接接触(例如空气质量);(2)用于提供某种辅料，或用于生产某种配料或溶剂(例如注射用水);(3)用于进行清洁或灭菌操作(例如洁净蒸汽);(4)用于保持产品的状态(例如用于注射液中的惰性气体);(5)用于生成用来判定产品是否合格的数据(例如电子批记录系统，或关键工艺参数图表记录仪);(6)属于可影响产品质量的工艺控制系统(例如PLC、 DCS)而且没有可独立验证控制系统性能的系统。

属于以上情况任何一项的即必须进行确认或验证。

其次，针对每个确认或验证对象部件(各组成部分)的评估，以此来确定具体确认与验证工作的程度。可以选择采用部件关键评估(CCA)这一工具，将部件分为关键部件和非关键部件。关键部件评估对维护和校验计划的制定提供参考。非关键部件只需要按照国际制药工程协会(ISPE)的《良好工程质量管理规范》(GEP)要求进行管理。

某一部件如适用如下任何一项标准即表明该部件为关键部件：(1)用于证明是否符合所注册工艺的规定;(2)操作或控制对产品质量具有直接的影响;(3)发生故障或报警情况对产品质量或功效具有直接的影响;(4)其信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分;(5)与产品或产品成分直接接触;(6)用于控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统的性能无独立的验证;(7)用于创建或保持某种系统关键状态。

属于以上情况任何一项的，在确认或验证时必须重点关注。

与98版《药品生产质量管理规范》相比，新版GMP扩大了验证工作的范围，要求用于药品生产中的硬件和软件均应经过确认或验证。除厂房、设施、设备需要确认外，检验仪器也需要确认;生产、操作和检验中所采用的生产工艺、操作规程和检验方法也需经过验证。并要求“保持持续的验证状态”(见新版GMP第一百三十九条)。

其中，“验证状态保持”强调了在产品生命周期内，应采取有效的手段保持经确认或验证过的软、硬件状态相对稳定，确保其处于正常且受控的状态。

验证状态保持的主要手段有：设备的预防性维护保养、设备仪表的校验、生产过程控制(监控与检验)、变更控制、产品年度回顾(趋势分析与评估)、再确认或再验证等。

对于生产工艺而言，采取有效手段监测日常生产中有可能发生的，与经过验证的产品注册工艺的偏离，并评估是否有必要采取措施加以预防或纠正，确保工艺处于监控中;持续收集和分析日常生产中与产品质量相关的工艺数据以判断产品的关键质量属性在整个工艺过程中受控状况;通过产品质量年度回顾对质量缺陷投诉、OOS数据、偏差、收率波动等变化情况进行趋势分析并评估工艺过程是否处于受控状态。

对于厂房、设施、设备而言，通过日常例行监测、维护与校验程序及计划与实施来保持确认状态;通过对日常获得数据与设施及设备确认数据的定期评估确定是否需要再确认或再确认的程度。

对于清洁而言，验证状态的维护应包括环境监测数据趋势分析;必要时对与物料直接接触的设备表面进行残留物检测(新版GMP第197条-六);设备(包括被清洁设备和用于清洁的设备)的预防性维护和校准等。

总之，应采用风险管理的原则，根据实际需要选择验证状态维护工具。(待续)