大量研究证实多种因素与糖尿病血管并发症相关，但是准确评估其各自的作用仍旧非常困难。高血糖一直被认为是糖尿病大血管和微血管发病机制最重要的因素。高血糖主要通过氧化应激激活和糖基化等通路导致糖尿病慢性并发症。糖尿病并发症与控制试验(DCCT)确立了糖化血红蛋白(HbAlc)作为糖尿病血糖控制的金标准，HbAlc≤7%被认为是减少糖尿病血管并发症的恰当水平。虽然在强化组和常规组HbAlc没有显著差别，可是长期随访结果显示常规组的糖尿病视网膜病变更加明显，说明可能除了HbAl e之外，血糖变异性对糖尿病慢性并发症也至关重要。一些研究逐步显示糖尿病慢性并发症的发生发展不仅与血糖总体水平有关，与血糖波动也密切相关。本文就血糖波动导致糖尿病并发症分子机制做一综述。

一、血糖波动对血管内皮细胞的影响

血管内皮细胞不仅仅是血管腔的一层防护细胞，而且具有内分泌功能，参与多种生理及病理过程，内皮功能损害是2型糖尿病大血管并发症的基础，高血糖可诱导血管内皮细胞功能紊乱。近年来，研究发现波动性高血糖对内皮细胞的损伤比持续性高血糖更为严重，波动性高血糖通过不同代谢途径诱导细胞内氧化应激反应，并增强核转录因子kappa B(NF—s：B)和蛋白激酶C的活性，从而启动和调节炎性因子转录，引起血管舒缩功能减退，还通过活性氧簇(ROS)引起直接毒性作用，介导血管内皮细胞的损伤等。

1.离体研究结果：

Liao等发现分别以正常葡萄糖浓度(5.5 mmol/L)、波动性高血糖(5.5或20.0 mmol/L)与恒定高浓度葡萄糖(20.0 mmol/L)体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，结果发现波动性高糖组一氧化氮浓度明显低于正常组和恒定高糖组，而波动性高糖组、恒定高糖组磷脂酰肌醇一3激酶(P13K)、蛋白激酶B(PKB)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的mRNA及蛋白表达水平均较正常组下调，而波动性高糖组义低于恒定高糖组。这提示波动性高血糖较恒定高血糖可能对血管内皮细胞具有更强的损伤效应，并可能通过信号通路P13K/PKB/eNOS导致的一氧化氮合成减少而实现对内皮细胞的损伤。Quagliaro等卜1分别给予正常葡萄糖浓度(5 mmol/L)、恒定高浓度葡萄糖(20 mmol/L)、波动性高葡萄糖(5和20 mmol/L)培养HUVEC，结果发现在恒定高糖组细胞问黏附分子一1(ICAM—1)、血管细胞黏附分子一1(VCAM一1)、E一选择素的mRNA 表达、蛋白激酶C(PKC)活性和8一羟基脱氧鸟苷(8.OHdG，一种DNA氧化损伤的指示剂)明显增加，而波动性高糖组这些效应更加显著。随后该研究小组应用PKC抑制剂bisindolylmaleimide—I和特异性PKcB抑制剂LY379196干预恒定高糖组和波动性高血糖组培养的 HUVEC，结果显示可明显减少HUVEC的ICAM一1、VCAM一1、E一选择素和8一OHdG的表达。结果表明高血糖可促进HUVEC的PKC表达;他们还发现恒定性高血糖与波动性血糖均可通过依赖PKC活化的还原型辅酶I/Ⅱ[NAD(P)H]氧化酶途径促进ROS的过度生成导致细胞凋亡增加，而波动性高血糖组这些效应更为明显p。Piconi等。6。研究发现波动性血糖较恒定高糖更易通过多聚ADP多聚核糖聚合酶(PARP)途径促进培养的 HUVEC的硝基酪氨酸(氧化应激指标之一)的形成，以及促进HUVEC的ICAM一1、VCAM一1、E一选择素、白细胞介素(IL)_6表达，其后给予PARP特异性抑制剂PJ34后，高表达的ICAM一1、VCAM一1、E-选择素以及IL.6表达则明显下降。近日Chen等H。发现构建针对NF— KB p65亚单位mRNA序列1566位点的重组RNAi腺病毒表达载体，并利用RNAi腺病毒抑制HUVEC p65表达，可明显抑制恒定高糖及波动性高糖刺激的NF—KB p65转录，进而减少高糖环境下以及波动性高m糖HUVEC凋亡。

2.在体研究：

Watada等研究每日定时喂养2次和随意喂养链脲佐菌素诱导的糖尿病SD大鼠，观察2组单核细胞对主动脉内皮细胞的黏附作用。研究结果发现虽然定时喂养组HbAlc比随意喂养组更低，但是定时喂养组单核细胞对主动脉内皮细胞具有更强的黏附作用。研究结果提示定时喂养组诱导的餐后血糖波动作用对血管内皮损伤更为明显，且这一作用独立于高血糖之外。Azuma等。扎分别予高糖高脂饮食每日2次和随意喂养非肥胖自发2型糖尿病GK大鼠。结果表明与随意喂养组持续性高血糖相比，定时喂养组诱导的餐后血糖波动会明显增加GK大鼠的单核细胞黏附到主动脉血管内皮细胞。且研究在分子水平上发现反复的餐后血糖波动增加了主动脉内皮细胞ICAM一1和纤维连接蛋白一l表达，而给予钠一葡萄糖转运子抑制剂根皮苷phloridzin能明显减少定时喂养组单核细胞的黏附作用。研究结果提示如果细胞处于剧烈波动的糖环境，受到的损害较持续性高血糖环境更大，而降低血糖的波动能明显降低单核细胞的黏附作用。Azuma 等|10|发现阿卡波糖干预具有餐后高血糖特征的GK大鼠，可显著减少单核细胞黏毗于主动脉血管内发细胞，改善乙酰胆碱依赖的血管内皮舒缩功能，降低主动脉内膜厚度，从而保护血管内皮细胞功能，因此推测阿卡波糖通过其“消峰去谷”的效应减少血糖波动而减少糖尿病血管并发症。

二、血糖波动对胰岛细胞的影响

shi等⋯J研究发现胰岛B细胞株INS.1分别给予正常葡萄糖浓度(5.5 mmol/L)、恒定高浓度葡萄糖(33.3 mmol/L)、波动性高m糖(5.5和33.3 mmol/L)孵育72 h。结果表现波动性高糖较恒定高糖对INS一1细胞存活、凋亡率、相关氧化应激的指标更显著。Hou等。12。3。发现分别给予恒定高浓度葡萄糖 (25.0 mmol/L)以及波动性高血糖(11.1和25.0 mmol/L)培养胰岛B细胞株INS一1 72 h，波动性高糖组INS一1细胞的胰岛素分泌指数明显低于恒定高血糖组，波动高糖组和恒定高血糖组均较正常组细胞内胰岛素含量显著降低，且波动性高糖组较恒定高糖组、正常组的8一OHdG、硝基酪氨酸含量以及激活的转录因子_4表达明显增高。这些研究结果表明波动性高糖较恒定高糖对胰岛B细胞功能损伤更为严重，这可能与波动性高糖增加胰岛B细胞内氧化应激及内质网应激水平密切相关。从临床的角度来说，血糖波动可能是产生对胰岛B细胞葡萄糖毒性重要的原因，可能由于在慢性高葡萄糖浓度状态下，细胞可以通过改变某些代谢状态或进行调节性反馈来部分拮抗葡萄糖毒性作用，而葡萄糖浓度剧烈波动时，该适应性调节作用减弱，葡萄糖毒性增强对胰岛B细胞的损伤。

三、血糖波动对视网膜毛细血管周细胞的影响

Li等发现以高浓度葡萄糖(20～40 mmol/L)浓度干预视网膜毛细血管周细胞，随后迅速降低视网膜毛细血管周细胞培养液中的葡萄糖浓度(0.5～3.5 mmol/L)，剧烈的血糖波动导致DNA裂解、细胞核浓缩，随后出现细胞凋亡。其机制可能与血糖波动增大时，视网膜周细胞膜的葡萄糖转运子一1浓度和葡萄糖转运活性明显降低，导致细胞内葡萄糖浓度迅速下降，最终引起细胞功能丧失有关，而视网膜毛细血管周细胞凋亡则通过细胞内Ca2+依赖的PKC和蛋白激酶A信号通路所介导的。结果提示剧烈的血糖波动促进视网膜毛细血管周细胞凋亡，从而导致糖尿病视网膜病变的发生。Beltramo等’15。研究正常葡萄糖浓度、恒定高浓度葡萄糖、波动性高血糖分别孵育人视网膜周细胞和牛视网膜周细胞，波动性高糖组较恒定高糖组明显增加了视网膜鼠细胞凋亡，其凋亡基风 bcl2表达增加，抗凋亡基因bax表达下降，DNA片段化增加，而抑癌基因p53则无明显改变，而维生素B1和苯磷硫胺可减少由波动性高糖引起的凋亡。这些研究结果提示血糖波动参与糖尿病视网膜病变发生。

四、血糖波动对脂肪细胞的影响

Sun等发现交替给予5、20、5和20 mmol/L的葡萄糖培养脂肪细胞3T3.L1。与正常血糖组相比，恒定高糖组和波动性高糖组能抑制脂肪细胞脂联素表达和分泌，增加IL一18、单核细胞趋化因子一1、抵抗素、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达以及上清8一OHdG水平，这些效应在波动性高糖组更明显。同时给予抗氧化剂干预后能明显增加脂联素表达和分泌，降低抵抗素表达以及8-OHdG水平，这与通过线粒体呼吸通道诱导的过氧化应激族类过度产生有关。研究结果也提示血糖波动在脂肪因子的产生起到重要的病理生理机制。

五、血糖波动对影响糖尿病慢性并发症的临床证据

最近Monnier等_l副测定21例2型糖尿病患者24 h尿游离8.异前列腺素F2d(一种氧化应激指标)的排泄率，同时通过动态血糖监测获得的数据计算平均血糖波动幅度，发现8一异前列腺素F20L排泄率与平均血糖波动幅度显著相关，而与HbAI C无关，表明血糖波动比持续性高血糖更容易引发氧化应激，从而导致糖尿病慢性血管并发症的发生。Nalysnyk等。19。荟萃分析回顾了近20年18篇关于血糖波动与糖尿病并发症的临床文献，其中8篇有关1型糖尿病，10篇有关2型糖尿病。在1型糖尿病研究中，发现只有2篇文献证实与糖尿病微血管并发症有关，与大血管并发症无关。而在2型糖尿病中，10篇文献有9篇均提到血糖波动与糖尿病视网膜病变、心血管疾病以及死亡率有关。只有1篇提及血糖波动与糖尿病视网膜病变无关。

六、减轻血糖波动的临床评价和控制血糖波动的策略

近年来随着动态血糖监测技术的出现，可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，通过测定组织间液葡萄糖的浓度来计算血糖浓度，能够准确反映糖尿病患者日内和日间血糖波动的情况，连续72 h的血糖监测可以得到平均血糖、血糖标准差、最大血糖波动幅度、平均血糖波动幅度、日问血糖平均绝对差、餐后血糖峰值与达峰时间以及餐后血糖波动幅度等多项评价血糖波动性的指标。近来的青少年糖尿病调查、20o研究表明，与传统的自我血糖监测相比，1型糖尿病患者如果能够正确使用动态血糖监测系统，那么动态血糖监测系统与胰岛素强化治疗联合使用能减少低血糖发生率、长期血糖控制方面具有显著优势。在孕期糖尿病妇女使用回顾性动态血糖监测，可以更好地控制孕期血糖，减少巨大儿的风险⋯。现在人们已经逐步关注血糖波动对靶器官的损害，除了控制高血糖以外，减少血糖波动也成为糖尿病治疗的目标之一。近年来针对餐后高血糖的药物如阿卡波糖、米格列醇等和改善恢复第一时相胰岛素分泌为目的的胰岛素促泌剂如瑞格列奈、那格列奈已广泛应用临床，能有效降低餐后高血糖且不易发生低血糖。新型的胰岛素剂型如速效胰岛素类似物及超长效胰岛素类似物不断在临床使用，不断完善的胰岛素给药系统，可以模拟生理性胰岛素分泌，这些均能明显降低血糖波动，有效控制血糖，减少糖尿病并发症产生。

七、总结

糖尿病的治疗目标是通过控制血糖来减缓糖尿病并发症的发生。目前越来越多的证据显示血糖波动较大的患者发生糖尿病慢性并发症的风险更大。因此，我们需要同时控制血糖的数量(糖化血红蛋白值、空腹、餐后血糖)以及血糖的质量(血糖波动)来降低糖尿病慢性并发症的危害。