所谓折干折纯，是制剂生产投料时为了弥补原料药含量不足100%或水分/残留溶剂过高，按照处方量（标示量）进行折算后投入原料药。当然广义的折干折纯还包括水合物、酸根、碱基等，比如富马酸喹硫平缓释片，规格200mg是以喹硫平计，而投入的原料药是富马酸喹硫平，这个时候当然要考虑富马酸对投料的影响，因为这是常识，所以也无需讨论。本文主要讨论原料药的纯度和水分含量对实际投料的影响。

对于原料药折干折纯，不同厂家有不同的处理方式。比如，有的厂家不管原料药的含量实测结果和水分实测结果是多少，均按照检验的结果进行折干折纯，并且规定含量超过100%时，按照100%计算；有的厂家按照一定的限度原则进行折干折纯，比如含量低于98%时才进行折纯，而高于98%时则不进行折纯。究竟哪一种方式比较可取呢？首先我们查一下法规的来源，然后分析不同操作方式的利弊。以便我们在车间生产时能够合理控制风险和成本。

一、法规来源

关于折干折纯的表述，查询到以下三个指导原则。所有的指导原则的表述均不是强制性，而是选择性。既然是选择性，从法规指南的角度来看，投料时不是必须折干折纯，如果折干折纯，需要明确计算的方法。

2021年7月19日发布的《化学药品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》针对处方相关表格，备注第4条：如投料涉及折干折纯，请明确计算方法。

2024年4月2日发布的《化学药品3类注册申请药学自评估报告（征求意见稿）》，2.3.P.1剂型及产品组成关注点提到“如投料涉及折干折纯，应在处方下的备注项明确计算方法。”

2024年7月26日发布的《已上市化药药品补充申请药学自评估报告（原料药/制剂）（征求意见稿）》，2.3.P.1剂型及产品组成关注点提到“如投料涉及折干折纯，应在处方下的备注项明确计算方法。”

如果不管原料药的含量和水分检测结果是多少，均进行折干折纯操作，含量大于100%时，按照100%计算。这种方式在申报资料和撰写工艺规程时，均不会存在太大问题。但是，对于生产指令的发放、仓库发料和称量、车间人员复核等均会增加相应的工作量。尤其是处方量本来是一个整数值，折算后变成了小数值，我们都见过操作人员有一种小数点后千分位都不差一点的执念，在称量时也会引起些许不便。

当含量和水分结果对产品的影响均可以忽略的情况下，比如含量99.8%，水分0.2%（有些厂家把含量定义成小于99%时才折算，当然这个具体的限度根据不同产品的风险来确定）。不管注射剂投料还是口服固体制剂投料，在灌装前或压片前，均会对中间产品进行含量检测，进而折算标准罐装量或标准片重。所以，前面的折干折纯在中间产品含量检测后，又回到了出发点。

即便是有些厂家按照理论片重压片，当含量值接近100%或水分值接近0%时，仍然可以不用在投料的时候进行折干折纯后投料。毕竟含量检测和水分检测也是抽样检验的结果，数据是会存在波动的，同时也存在合理的检测误差，要不为什么会出现含量检测结果大于100%的情况呢？反而大于100%时，又不进行折算，直接按照100%进行投料？因为大家知道大于100%的含量结果是不可能的，就默认接受100%。

对于一些纯度不是很高或水分含量较大的品种，比较适合进行折干折纯投料。至于这个限度多少比较合适，应该根据具体品种进行分析。根据中间产品调整的标准装量或标准片重是否过大？是否影响后续生产，比如可能影响片剂或胶囊的填充、泡罩的包装等。另外，比较容易引湿的原料药，最好也在投料的时候进行折干折纯。这是因为，我们需要考虑不进行折算是否会影响到中间产品或成品检验结果的限度？因为制剂中间产品和成品检验与原料药含量检验处理方式不一样，大多数含量结果不会用水分进行校正。

三、投料的延伸问题1

口服固体制剂生产工艺中，会碰到外加物料，比如外加润滑剂硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。是否需要根据前一步物料的收率折算投入量？也是经常会遇到的问题。

很多时候，研发经验缺少的人员或出于谨慎的原则，在设计生产工艺时，一律设计成进行外加物料折算，这其实是对产品的理解不够，对质量源于设计的理念没有深刻认知。如果在实验室开发阶段证明产品处方有一定的耐受性，且收率范围的波动均在研究范围内，则没有必要在车间生产时进行外加物料的折算。比如，前期研究硬脂酸镁的用量从0.5%至1%对产品均没有显著影响，最终拟定的处方中硬脂酸镁用量0.6%。总混前的收率95%，如果不进行外加物料折算，按照处方量全部投入硬脂酸镁，此时硬脂酸镁用量也仅占0.63%，完全在前期研究范围内。

工艺设计时不管情况直接折算，看似简单和谨慎。这无疑会增加车间操作人员的计算和称量步骤，反而增加了差错风险。折算后的物料也会当做废弃物处理，这也增加了成本和环境污染。

如果在实验室开发阶段研究过外加物料对产品质量的影响，且产品质量对外加物料的用量比较敏感，或者产品收率超出了前期物料用量研究范围，进而会影响终产品质量，折算外加物料则是可取的，毕竟是有据可循。

四、投料的延伸问题2

与外加硬脂酸镁的情况类似，片剂包衣工序配制包衣液时，也会存在投料量问题。和处方中的其他组分不同，即便是参比制剂中明确了包衣增重，大多数情况下也是一个理论值，实际批次之间的包衣增重大多是一个范围。

在产品开发阶段，我们一般会考察不同的包衣增重。除一些缓控释制剂对包衣增重的要求比较严格外，普通薄膜包衣增重通常情况下属于低风险。

在片剂包衣时，通常情况是在包衣过程中抽样称量包衣片平均片重，与包以前平均片重计算包衣增重。因为是抽样检查，所以检查结果也会存在波动差异，这也决定了包衣增重无法保证批次间的完全一致。用包衣后整批的重量计算包衣增重，与包衣过程中抽样结果存在一定差异，也说明了包衣增重设定范围的合理性。

看到过很多工艺人员开发这样的包衣工艺：按照4%或5%（处方量3%）投料配制包衣液，然后进行包衣，包衣过程中监测包衣增重达到3%时，停止包衣，剩余的包衣液作为废弃物处理。单从终点控制的角度来看，无可厚非。

作者根据对包衣工艺的理解以及成本控制和环境保护的考虑，包衣工艺可以设计成：按照处方量投料配制包衣液，全部包衣液喷完结束包衣，包衣增重应该在早期考察的范围内（比如2%-4%）。如果全部喷完达不到早期考察的包衣增重范围，一方面考虑是否早期研究的范围过窄，另一方面考虑包衣收率是否有提高的可能。以上不能解决的情况下，再考虑根据车间实际包衣收率适当多投一部分，喷完结束，而不是过量很多当废弃物处理。

五、结语