药物片剂质检进入“读秒时代”：实时放行测试（RTRT）现状与挑战

QbD药PAT 2026-06-29

鉴于药品配方与工艺的复杂性，难以全面掌握所有影响质量的因素，因此，实施过程控制（in-process control, IPC）是确保药品质量的关键。而传统药品质量控制严重依赖终端实验室的离线检测（如HPLC含量测定、溶出度测试）。然而，随着连续制造（Continuous Manufacturing, CM）范式的确立，IPC是建立其稳定状态的基础。

随着传感器技术的进步，适用于过程分析技术（PAT）的工业级分析仪器得到快速发展。结合过程建模与软测量技术的发展，为在制造过程中实时获取物料的物化性质开辟了新途径。在此基础上，一旦形成稳健的配方与工艺，便可实施实时放行测试（real-time release testing, RTRT）。RTRT通过结合过程数据与关键质量属性（CQA）的测量结果来评估并确保产品质量。RTRT作为一种先进的放行策略，其核心在于利用PAT与数字化孪生（Digital Twin）模型，实现对CQA的原位或在线监控，从而替代或辅助传统的离线检测，旨在减少高成本、劳动密集型的离线检测。从工业角度看，RTRT是深化工艺理解、部署传感器技术所带来的最直接经济回报。

英国斯特拉斯克莱德大学联合阿斯利康、礼来等跨国药企专家，系统介绍了片剂RTRT技术的现状、标准化流程，以及行业在技术、运维和监管方面面临的挑战与未来展望。

Part.01

RTRT是药品生产控制策略的关键组成

药品生产控制策略涵盖了物料属性、设备运行条件、过程控制、成品规格以及相关的监测和控制方法及频率等，RTRT是其核心组成部分。在RTRT框架下，用于质量决策的方法被视为“高风险方法”，因其直接确定CQA且后续不再复测，故需承担最严格的验证责任；而仅用于过程监控或下游验证的方法则风险较低。

实施RTRT时，企业需报告对控制策略的合规性作为产品放行的依据。此外，RTRT的接受标准必须严谨，明确界定最小样本量以及数据缺失时的风险操作准则，以确保在自动化与实时监控环境下，产品质量依然处于受控状态。

药品片剂的 CQA 通常是影响产品纯度、强度、药物释放和稳定性的物料特性。下图中的 CQA与批量生产和连续生产都相关，但两种生产配置传感器的类型、测试点和采样计划可能会有所不同。连续制造中的传感器可用作过程控制，当监测属性超出控制范围时（例如当片剂含量均匀性未达标时）将物料废弃，而在批量生产中，测量通常用于检测工艺终点（例如当达到所需涂层厚度时停止涂层过程）。

需着重说明，现有面向CQA的RTRT方法并不具备普适性，无法适配所有药品生产流程，需结合实际工况逐项评估。在 RTRT 方法开发阶段，应评估选定 CQA 与药物及生产场景的适配性。开展 RTRT 测试点与传感器选型时，需开展风险与成本效益分析，兼顾检测准确度、响应速度、稳健性、重复性、选择性及采样策略。同时需明确目标 CQA 可直接检测，还是需借助多变量模型间接预测。下图汇总了各类 CQA 及对应的检测技术，其中直接测量指依靠传感器直接量化目标属性，无需依托统计模型进行推演。

预测模型主要分为两类：基于第一性原理的机理模型和数据驱动的经验模型。尽管机理模型在理论上可行，但因计算复杂且难以涵盖生产过程中的随机变异，实际应用中多采用经验模型。这些模型通常利用离线数据（如物料属性）或PAT的测量数据，对含量、水分及溶出度等CQA进行定量预测。

作为高影响模型，其开发与实施需严格遵循法规指南。开发流程涵盖数据集构建、数据预处理（如去噪和异常值剔除）、多元校准（如偏最小二乘回归PLS）及统计限值定义等关键步骤，以确保模型在商业化生产中的稳健性与准确性。此外，模型验证需满足特异性、线性及精密度等严格要求。在商业化生产阶段，必须实施基于风险的模型生命周期管理计划，通过持续的监控与维护，应对原料或设备变更带来的挑战，确保RTRT方法的持续有效性。

Part.02

RTRT开发工作流

下图所示为一种系统化且基于科学的开发工作流，旨在构建适用于硬（PAT）及软测量的稳健RTRT环境，以准确测定CQA。该流程要求在启动时具备基础工艺理解，并强调在开发实施过程中持续深化对工艺的认知，从而确保系统设计的稳健性与科学性。

Part.03

RTRT工业应用案例

阿斯利康公司针对一款速释片剂产品，成功部署了一套RTRT流程。该策略整合了PAT、先进建模及现行药品生产质量管理规范，覆盖了从原料发料、湿法制粒、压片到包衣的全生命周期。通过实施严格的过程监控，该方案实现了成品零等待放行，成为欧洲首个获得监管批准的RTRT案例。

在具体技术实现上，原料识别采用插入式近红外探头结合模式识别进行确认。片剂的含量及均匀度则通过近红外反射光谱实时测定，利用偏最小二乘回归建立校准模型。这些模型基于涵盖多供应商原料及宽工艺范围的实验设计数据构建，并经过严格的外部验证。针对溶出度，开发了基于机理理解与实验设计数据的多元回归模型。该模型综合考虑了关键物料属性与工艺参数的线性及交互作用，不仅用于预测，还通过前馈控制微调工艺输出。此外，该实时策略辅以传统的API纯度、水分及外观检测，共同构成了稳健的质量保证体系。具体RTRT方案见下表。

礼来公司开发并部署了一种基于进料框的 PAT系统，用于连续制造过程中最终混合物的API浓度实时测定。该技术选用进料框作为采样点，因其能代表单个固体剂型的含量均匀性。为满足药典含量均匀性要求，该方案制定了综合控制策略：一是通过压片机主压力值对100%片剂进行重量控制；二是利用近红外技术确保进料框内API浓度处于预设限度内。系统会自动剔除超出重量或浓度范围的片剂，确保成品符合标准。该RTRT策略已在多个监管机构获批并纳入控制体系。

RTRT的技术价值、挑战与监管展望

RTRT通过整合PAT，正在重塑制药行业的质量保证体系。RTRT的核心在于利用高频率采样监控CQA，如片剂的鉴别、含量及含量均匀性。该技术显著提升了生产效率，通过实时质量洞察优化工艺操作（如基于模型微调参数），并能即时分流不合格物料，避免整批报废。这不仅大幅降低了生产成本与周期，还为ICH Q12框架下的基于性能的控制策略提供了基础。

尽管前景广阔，RTRT的推广仍面临多重挑战：

技术层面：需确保传感器在长期运行中的稳定性，硬件微小变化可能导致校准模型失效。
运维层面：原料波动、仪器漂移及工艺变更要求模型频繁更新。这需要制造现场配备更多PAT与建模专家，且在跨工厂转移时存在困难。
数据管理：高采样率产生海量数据，对数据完整性、存储及追溯提出了更高要求。
风险管理：必须制定应急计划（如并行传统测试），以应对传感器系统故障风险。

监管环境正逐步适应这一变革。FDA、EMA和PMDA等机构已建立支持机制（如EMA的“先做后报”），以减少因等待模型更新批准而导致的生产停滞。行业呼吁监管机构对模型生命周期管理采取更灵活的态度，并加强对审查人员的培训。

未来，行业需在采用成熟传感器（如近红外、拉曼）与探索新兴技术之间寻求平衡。监管机构鼓励企业在早期阶段（如通过FDA新兴技术计划）寻求科学建议，以促进新技术的落地。保持对新型传感器平台及建模方法的开放态度，将是推动RTRT进一步发展的关键。

参考资料：

Markl, D. et al. Review of real-time release testing of pharmaceutical tablets: State-of-the art, challenges and future perspective. International Journal of Pharmaceutics 582, 119353 (2020).

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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