冻干药物包装系统水分渗透机理与胶塞工程参数优化研究

袁怡 2026-04-29

本文从制药装备与工艺控制角度，探讨卤化丁基胶塞关键工程参数对冻干药物水分迁移的影响，为优化包装系统提供可操作的工程策略。通过考察胶塞配方、干燥时间、规格、贮存条件等变量，构建胶塞与冻干药物水分迁移模型，并采用加速试验验证不同参数组合下冻干药物的吸湿行为。结果表明，胶塞的比表面积越大、规格越大、干燥时间越短，药物吸湿风险越高；高湿环境会加速胶塞水分迁移，小装量的冻干药物更易吸湿。基于上述数据，发现调整胶塞的选型与干燥工艺可明显控制冻干药物水分增长，为胶塞来料质控及冻干后端包装工段的设备选型、工艺参数设定提供量化依据。

Part0 引言

在现代制药领域，冻干类药物凭借其贮存时间长、易于复溶以及性质稳定等优势，已成为众多敏感药物的首选剂型，广泛应用于疫苗、抗体等生物制品的生产和储存过程中。在生物医药领域，冻干技术能够有效保护药物的活性成分。例如，冻干疫苗的稳定性和活性得到了显著提升，从而更好地保障了人们的健康。然而，水分作为冻干药物的关键质量属性，对药物质量具有至关重要的影响。当水分含量过高时，药物外观可能出现收缩、变形甚至塌陷等问题。更为严重的是，水分会影响药物的活性成分，导致杂质含量增加，药物有效性降低，甚至可能引发不良反应，对患者的健康构成威胁。因此，严格控制冻干药物中的水分含量是确保药物质量和安全性的关键环节。

在实际生产和储存过程中，虽然卤化丁基橡胶塞能在一定程度上阻隔大气中的水分，但水分仍可通过胶塞与西林瓶的接口或直接透过胶塞渗透进入药物。同时，胶塞中的水分也可能转移到药物中。胶塞自身的孔隙结构、规格尺寸、干燥程度以及厂房湿度等因素，均可能成为水分渗透到冻干药物的潜在途径^[1-9]。本文从制药装备与工艺控制角度出发，对比三种不同配方胶塞的比表面积与吸脱附水分特性，并在加速条件下评价不同胶塞规格、干燥时间、装量及贮存湿度对冻干药物水分迁移的影响，旨在为胶塞选型、干燥工艺设定和贮存条件提供可量化的工程依据。

Part1 材料与方法

1.1

试剂与仪器

试剂与仪器包括：乳糖；甘露醇；卡尔费休氏阳极液；卡尔费休氏阴极液；卡尔费休氏滴定液；甲醇；N-N 二甲基甲酰胺。CMAGSH-7 磁力搅拌器；SW-CJ-2FD 超净工作台；F6/YZ1515x 分配型蠕动泵；Minifast04 冻干机。 ASAP2390 物理吸附仪；Q5000SA 动态湿气吸附分析仪； GI54DW 高压蒸汽灭菌器；UF110 干燥箱、HPP260 恒温恒湿箱；XP603S 电子分析天平；XP204 电子分析天平、 V30 容量水分测定仪；831+885 卡式炉-库仑水分测定仪。

1.2

研究对象

表1 所示为3 种不同配方的卤化丁基胶塞与7 种不同包装的冻干类药物。

表1试制样品表

1.3

研究方法

1.3.1

胶塞水分测定

在温度 25 ℃，湿度 50% 条件下处理样品，取 10 只胶塞，从胶塞上分别切取长度约 4 ～ 7 mm 的小块，精密称定约 200 mg ，使用卡式炉 - 库仑水分测定仪测定胶塞的水分含量。在卡式炉 250 ℃的高温下，胶塞中的水分被蒸发出来，载气将水分带入库仑水分测定仪中， N ₂ 流量控制为 50 ml/min ，保证载气能够稳定地将水分输送到测定仪中，避免因流量不稳定而影响测量结果。

1.3.2

三级标题

将胶塞称取约 3 g ，剪成小颗粒，置于样品管中，抽真空脱气，加热 16 h 。脱气完成后，待样品冷却到室温，取下。在相对压力 P/P ₀ 为 0.05 ～ 0.3 的范围内，采用容量法对样品进行低温氮气吸附试验，将测得的吸脱附等温线采用 BET 线性回归方程计算比表面积。

1.3.3

胶塞动态水分吸附测定

将胶塞称取约50 mg，剪成小颗粒，试验湿度从0%连续升到95% 后，又从95% 连续降到0%，当dm/dt＜0.0001 时达到平衡标准，在25℃条件下测定等温水分吸附曲线。

1.3.4

冻干类药物水分测定

取冻干类药物，以甲醇- 甲酰胺（2:1）为溶剂，采用容量水分测定仪测定水分含量。

Part2 结果

2.1

胶塞水分影响因素研究

由于大气中的水分会通过胶塞渗透，因此胶塞配方的水汽渗透率以及贮存环境中的湿度都是需要考察的因素。

2.1.1

胶塞配方

胶塞配方中的高岭土、炭黑等填充剂为多孔结构，3种不同配方的胶塞比表面积结果如表2 所示，样品3 的比表面积最大，样品1 的比表面积最小，样品1 与样品2 的比表面积差别不大。结合动态水分吸附试验，等温水分吸附曲线中，样品1 和样品2 的吸水速率差别不大，阻水能力差别不大，样品3 的吸水速率最快，阻水能力最弱。这进一步证实胶塞的比表面积越大，阻水能力越弱。

表2 不同配方胶塞的比表面积

2.1.2

贮存湿度

按照中国药典2020 年版四部通则9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则的加速条件，对不同配方的胶塞在25 ℃、90% 高湿，25 ℃、50% 中湿，40℃、25%低湿条件下，分别放置10 天、20 天、30 天，到期取样测定其水分（见表3）。结果表明，在高湿条件下，不同配方胶塞的水分都增长迅速；在中湿条件下，配方3胶塞的水分增长迅速；在低湿条件下，不同配方胶塞的水分基本无变化。结果说明，储存环境湿度越高，胶塞水分增长越快。

表3 不同湿度条件下不同配方胶塞的水分结果

2.2

冻干类药物影响因素研究

动态水分吸附试验结果显示，胶塞在高湿条件下吸收水，在低湿条件下脱附水，说明水分是逐渐由外界渗透到胶塞然后再转移到药物，它在外界空气、胶塞、药物中最终达到动态平衡。根据中国药典2020 年版四部通则9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 ^[10] 的加速条件，在25℃、90% 的试验条件下进行加速试验，将表1 的样品分别放置0 个月、1 个月、2 个月、3 个月，并定期取样检测冻干药物的水分含量。

2.2.1

药物的吸湿性

以容易吸湿的乳糖和不具备引湿性的甘露醇为冻干类药物模型，考察胶塞对不同药物的影响（见图1）。结果显示，两种冻干类药物的水分含量都明显增加，其中乳糖冻干药物水分增长趋势明显大于甘露醇冻干药物，胶塞中的水分对容易吸湿的药物影响显著。

图1 吸湿性不同的冻干药物水分

2.2.2

胶塞阻隔层

覆膜类胶塞不仅具有更好的生物稳定性和药物相容性，同时还具备良好的阻隔性和润滑性，对覆膜胶塞和未覆膜胶塞包装的冻干药物进行水分检测（见图2）。结果表明，使用覆膜胶塞和未覆膜胶塞包装的冻干药物的水分含量增长趋势基本一致，说明胶塞阻隔层不能有效阻止水分转移到冻干药物。

图2 不同阻隔层胶塞包装冻干药物的水分

2.2.3

胶塞规格

胶塞尺寸越小，其水分含量越低，对冻干药物的影响也会减少。对不同规格的胶塞包装的冻干药物进行水分检测（见图3）。结果表明，不同规格胶塞包装的乳糖冻干药物的水分含量都明显增加，其中，13 规格胶塞包装的冻干药物水分增长趋势要明显小于20 规格的胶塞包装的冻干药物。说明胶塞规格越小，所包装冻干药物的水分含量越低。

图3 不同规格胶塞包装冻干药物的水分

2.2.4

胶塞对不同装量冻干药物水分含量的影响

胶塞到冻干药物的水分转移是一个平衡的过程，涉及从瓶塞到玻璃瓶顶空再到冻干药物的传输过程。对不同装量的冻干药物进行水分检测（见图4）。结果显示，两种装量的乳糖冻干药物水分含量均明显增加，但装量大的药物水分增长趋势明显小于装量小的药物，说明药物的装量越大，其水分含量越低。

图4 不同装量冻干药物的水分

2.2.5

胶塞的干燥时间

胶塞干燥过程的目的是减少胶塞的水分含量，以避免水分转移到药物。胶塞的干燥时间会影响药物的最终水分平衡值。对干燥时间为1 h、2 h 和4 h 的胶塞包装的冻干药物进行水分检测（见图5）。结果显示，使用三种不同干燥条件处理的胶塞包装的乳糖冻干药物的水分含量均明显增加，但干燥1 h 的水分增长趋势大于干燥2 h，而干燥2 h 又大于干燥4 h，这说明胶塞的干燥时间越长，其包装的乳糖冻干药物的水分含量越低。

图5 不同干燥时间胶塞包装冻干药物的水分

此外，胶塞转移至冻干药物中的水分含量与胶塞及冻干药物的初始水分含量密切相关。初始水分含量较低的样品，其最终水分含量也相对较低。在加速试验中，观察到第一个月内水分增长迅速，随后在一定时间内趋于平衡或仅有小幅波动，这说明在40℃、75% 的条件下储存一个月的水分含量可作为最终水分含量的参考依据。

Part3 结论

胶塞的配方、规格与干燥程度是冻干药物水分控制的第一道防线，而贮存环境则是外部水分来源。湿度越低，水分迁移速度越缓慢。比表面积越大的胶塞，其阻水能力越弱，水分吸附和渗透速率越快，这表明优化胶塞配方、减少多孔填料的使用，可有效降低水分渗透风险。在高湿条件下，所有胶塞的水分含量均显著增加；在中湿条件下，仅有高比表面积胶塞的水分持续增长；而在低湿条件下，所有胶塞的水分几乎保持不变。因此，冻干药物必须严格避免高湿环境，建议将贮存湿度控制在50% 以下。对于吸湿性强的药物，应优先选择低比表面积、高阻水性的胶塞。小规格胶塞的总水分含量较低，延长胶塞干燥时间可显著降低药物最终水分含量，建议优先选用小规格胶塞，并确保充分的干燥时间。生产环节需严格控制胶塞的初始水分，并优化药物的装量。

该研究可为胶塞来料质控及冻干后端包装工段的设备选型、工艺参数设定提供量化依据，帮助企业优化生产工艺，提高产品质量。在未来的研究中，可进一步探索降低水分迁移风险的创新方法和技术，包括开发新型的胶塞材料以提高其阻水性能，研究更先进的干燥技术以确保胶塞的干燥效果，以及优化包装设计以减少水分渗透的途径。

参考文献

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