微流控技术在复杂注射剂制备中的应用
复杂注射剂，亦称特殊注射剂，在国内外相关法规和指南中尚未有明确且统一的定义。2020 年 5月，NMPA 药品审评中心发布了《化学药品注射剂( 特殊注射剂 ) 仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》[1]，其中将“特殊注射剂”定义为体内药代动力学受处方和工艺影响较大的注射剂，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。FDA 也将脂质体、胶束、缓释注射液等注射剂归类为“复杂产品”[2]。复杂注射剂涵盖多种剂型，是一类复杂的载药系统，旨在提高药物的载药量和稳定性、提高生物利用度、减轻不良反应，并赋予药物靶向性和缓释性 [3]。因其显著的临床优势、高技术壁垒和高附加值，复杂注射剂已成为全球制药研发领域的热点。
复杂注射剂通常采用微米级或纳米级载体进行载药和递送。而这些载药系统的传统制备方法依赖于复杂的工艺流程，涉及众多参数，可控性和重现性较差，放大生产极具挑战 [4]。微流控技术使用微通道处理或操纵微流体，通过将制备过程化整为零，大幅减少需要控制的工艺参数，更易于工艺放大，是制备复杂注射剂的新技术 [5—6]。微流控技术在诸多领域应用广泛，本文聚焦其在复杂注射剂制备领域的应用，主要从微流控技术概述、微流控技术在实验室研究和工业化生产中的应用方面进行阐述。
微流控技术概述
微流控技术是一种借助微流控装置在微尺度空间中对流体进行精确操控的制造工艺，现已广泛应用于有机合成、化学分析、临床诊断以及药物递送载体制备等多个领域 [7—8] 。在复杂注射剂的开发中， 微流控技术主要通过 2 种方式制备微纳米级载体 ： 一是使互溶的流体快速、高效地混合，生成均一的颗粒 ；二是使不互溶的流体在混合过程中发生剪切， 形成均一的液滴 [9] 。流体在微混合器中混合并生成颗粒或液滴，涉及的工艺参数和产物属性如图 1 所示。
受通道尺寸的影响，微混合器内的微流体通常呈现层流状态，与宏观流体性质存在显著不同 [10]。当流体处于严格的层流状态时，流体混合主要通过不同流层间的分子扩散来实现，混合效率低。为提高混合效率，可以通过设计微通道结构，使流体在流动过程中反复折叠，增加流体间的接触面积和接触时间，从而增强混沌对流 [11] ；也可以通过提高流速等方式来增加雷诺数，促使流体从层流向湍流过渡，甚至转变为湍流 [12]。
微流控技术在实验室研究中的应用
微流控技术在复杂注射剂制备方面的实验室研究已有数十年，现在正朝着多元化方向发展，包括多样化的剂型、复杂的应用情景以及与人工智能(artificial intelligence，AI) 技术相结合的应用等，这进一步拓展了其应用范围和潜力。
2.1 多样化的剂型
微流控技术正被广泛应用到更多种类的复杂注射剂制备中，包括基于脂质的纳米颗粒 [13—18]、白蛋白纳米粒 [19—20]、聚合物胶束 [21—22]、纳米晶 [23—24]、微晶 [25]、微球 [26—27] 等。表 1 总结了部分利用微流控技术制备复杂注射剂的案例。
表 1微流控技术制备复杂注射剂的研究案例
BRESSELEERS 等 [28] 使用人字形微流控玻璃芯片，通过调节聚乙二醇 -b- 聚 (N-2- 苯甲酰氧基丙基甲基丙烯酰胺 )[poly(ethylene glycol)-b-poly(N2-benzoyloxypropyl methacrylamide)，mPEG-bp(HPMA-Bz)] 嵌段共聚物中的亲水性嵌段 mPEG和疏水性嵌段 p(HPMA-Bz) 的相对分子质量，开发了尺寸和形态可调控的纳米颗粒。通过改变聚合物浓度和微流控系统的总流速，成功制备了粒径和形态不同的纳米颗粒。具有不同长度 p(HPMA-Bz) 嵌段的共聚合物 A、B、C、D( 疏水性嵌段的长度递减 )，在不同条件下可形成粒径和形态不同的纳米颗粒，如表 2 所示。
表 2 工艺参数对聚合物颗粒的影响
利用微流控技术可轻松调控 mPEG-b-p(HPMABz) 嵌段共聚物自组装纳米颗粒的粒径和形态，这种调控作用依赖于共聚物中疏水性 / 亲水性嵌段的比例和影响体系过饱和度的工艺参数。微流控技术为未来大规模制备各种纳米颗粒提供了有效途径。
2.2 复杂的应用情景
CHEN 等 [29] 设计了一款三阶段微流控芯片，用于制备脂质 - siRNA - 索拉非尼纳米颗粒 (lipid-siRNAsorafenib nanoparticles，LSS NPs)，以实现 2 种药物的共递送。该芯片的第一阶段形成索拉非尼 - 阳离子脂质核心，第二阶段吸附 siRNA，第三阶段包裹脂质膜。通过优化脂质、索拉非尼和 siRNA 的质量比，以及调节微流控不同阶段的流速和通道长度，最终制得的 LSS NPs 粒径为 80 ～ 90 nm，PDI 约为 0.2，2 种药物的包封率均高于 90％。小鼠体内试验结果表明，在多种肿瘤模型中，LSS NPs 相比单独用药均表现出更优的肿瘤治疗效果。
LUO 等 [30] 结合微流控技术和 DepoFoam 技术，制备了天麻素多囊脂质体。首先，将含有卵磷脂、胆固醇、三油酸甘油酯的乙醇溶液与含有天麻素的水溶液混合，通过超声乳化制得 W/O 型乳液。然后，通过微流控芯片将 W/O 型乳液与含有 Tween-80 的水溶液混合，制得 W/O/W 型乳液。最后，通入氮气除去有机溶剂，制得天麻素多囊脂质体。通过优化制备过程中的流速比、总流速以及各成分质量比，最终制得的天麻素多囊脂质体粒径为 (2.09±0.17)μm，PDI 为 (0.258±0.013)，包封率为 (34.47±0.39)％。
2.3 与 AI 技术结合
微流控技术具有优异的结果可控性和重现性，因而能顺利地与 AI 技术对接，用于复杂注射剂的制备[31]。DAMIATI等[32]将微流控技术和AI技术结合，制备载吲哚美辛的聚合物微球，以解决吲哚美辛水溶性差和不良反应严重的问题。该研究采用人工神经网络 (artificial neural networks，ANN) 模 型， 以PLGA 浓度、PLGA 溶液流速和 PVA 水溶液流速为输入参数，以空白 PLGA 微滴粒径为输出参数。利用 23 次试验的结果对模型进行训练和优化，所得到的 ANN 模型预测准确性高，观察值和预测值的相关性强 (R2=0.990)，且残差随机分布在 ±5 μm 内。通过分析模型结果筛选出合适的工艺参数，最终成功制备了粒径 (45.35±0.40)μm 的吲哚美辛微滴。固化后的吲哚美辛微球粒径缩小约 45％，粒度分布呈单分散特性，载药量为 7.79％，包封率为 62.35％ ；9 d内的药物累积释放率约 80％。该方法不仅高效，而且可灵活调控粒径，在药物递送系统的制备方面具有应用潜力。
微流控技术在工业化生产中的应用
微流控技术不仅在复杂注射剂的实验室研究中取得了显著成果，而且正逐步在工业界得到推广和应用。2018 年，美国 Alnylam Pharmaceuticals 公司开发的全球首款脂质纳米颗粒 (lipid nanoparticle，LNP) 药品 Onpattro( 帕替西兰脂质体 ) 获批上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hereditary transthyretin amyloidosis，hATTR) 引起的周围神经病变，标志着微流控技术在制药工业界的应用正式开启 [33—34]。COVID-19 mRNA 疫苗的快速上市和大量供应，进一步证明了微流控技术的生产能力和可靠性。目前，国内外已有多种使用微流控技术制备的药品上市 ( 表 3) 或处于临床试验阶段( 表 4)，包括 LNP、脂质体和微球等剂型，这表明该技术的工业化应用已相对成熟。
表 3 应用微流控技术的上市药品
表 4 应用微流控技术的临床试验阶段药品
3.1 微流控设备介绍
为满足生产需求，微流控设备应具备高通量 ( 可增加数量或进行并行化处理 )、生产过程稳定和结果可重现等特点。微流控设备的组成相对简单，主要包括微混合器、驱动泵、阀门和控制系统等部分，不同设备之间的主要差异在于微混合器的设计。首个获批上市的 LNP 药品 Onpattro 使用了 T 形微混合器。该微混合器开发较早 [35]，可通过高流速产生湍流以实现快速混合，但由于自身结构的局限性，混合效率和可控性一般。此后，微混合器经过持续优化，逐步实现了高效混合与过程可控的双重目标。例如，加拿大 Precision NanoSystems 公司开发的两代商用微混合器 ：交错人字形混合器 (staggered herringbonemixer，SHM) 和环形混合器 (toroidal mixer，TrM)[36]。表 5 对上述 3 款混合器进行了详细对比。
表 5 三款微混合器的对比
美国 Pfizer 公司在 COVID-19 mRNA 疫苗的大规模生产中使用了德国 Knauer 公司的碰撞喷射混合器 (impingement jets mixing，IJM)。有研究者将该混合器纳入微流控范畴，但这一说法仍有待商榷 [37]。由于知识产权原因，IJM 的内部结构尚未公开，但据推测，其结构应与图 2( 显示了 2 种 IJM 的纵截面 )所示相似，与传统微流控混合器有较大差异 [38]。此外，根据产品手册，IJM 的通道和腔室尺寸为厘米级，均超出了传统微流控设备定义的范围。尽管 IJM也是 T 形结构，但因独特的腔室设计，通量可达60 L/h，相较于传统的 T 型混合器，具有更高的通量和混合效率 ( 资料来源于 Knauer 公司官网 )。为了应对疫苗的大规模供应需求，Pfizer 公司同时运行100 个 IJM，将疫苗产量提高至每月 1 亿剂 [39]。
图 2 2 种 IJM 的结构示意图
CHON 等 [40] 开发了一种新型微球制备技术平台IVL-DrugFluidic®，基于微流控技术实现聚合物微球的 GMP 生产。研究人员通过并行化设计将 140 套流动聚焦型微通道整合到 1 块玻璃芯片上，并通过结构设计将微通道间的流速差异降至 1％以内。同时使用4 块芯片 ( 共包含 560 套微通道 ) 进行生产，成功制备了 3 批微球用于临床试验。这些微球表面光滑，呈完美球形，平均直径 38.19 μm，粒度分布均匀 ( 变异系数为 10.87)。低、中、高载药量微球的包封率分别为 99.3％、102.7％和 102.8％，残留溶剂分别为138.7×10–6、129.2×10–6 和 257.1×10–6，均符合标准。将所得的载非那雄胺微球经皮下注射给予健康志愿者，结果显示制品安全性高，药物释放速度稳定，无突释现象，药代动力学参数 (AUC 和 cmax) 具有剂量依赖性，同时药效 ( 抑制双氢睾酮的效果 ) 也与剂量相关。据文献 [41] 报道，采用 IVL-DrugFluidic® 技术制备的多款载药微球已进入临床阶段。
3.2 与传统制备技术对比
生产以微米级和纳米级载体进行药物递送的复杂注射剂时，载体制备技术是关键，直接影响载体的形态、粒径及分布、包封率等关键质量属性，进而影响药物的有效性和安全性。传统制备技术存在过程难以有效控制、生产规模放大困难以及批间差异大等问题，影响复杂注射剂的开发和利用 [42]。以盐酸多柔比星脂质体注射液的生产为例，图 3 虚线框内传统工艺中的水化和整粒步骤可用微流控方法替代，从而大幅减少所需控制的工艺参数 [43]。2 种制备技术的详细对比如表 6 所示。
图 3 盐酸多柔比星脂质体的制备流程图
表 6 2 种制备技术的对比
与批量放大方法相比，微流控技术能显著降低工艺放大难度，有效缩短从实验室小试到生产阶段的转化时间，加快药品开发进程。通过微流控技术生产的药品批间差异小，质量稳定。与传统制备技术相比，微流控技术在各方面均优势明显，工业化应用虽未完全成熟，但其巨大价值已初见端倪。
3.3 潜在问题与风险
微流控设备设计和制造的复杂性、材质选择的局限性以及复杂注射剂制备原理的多样性，使其普适性面临较大挑战 [44]。例如，常用的高分子聚合物和玻璃材质微混合器的强度较低，在生产过程中可能发生形变或破碎 ；高分子聚合物材质的溶剂相容性较差，限制了应用范围 ；微混合器的通道狭窄且结构复杂，容易在生产中发生堵塞或在生产后清洗困难。此外，若为了提高生产通量而增大微通道尺寸，可能会导致混合效率降低 ；流速的增大会改变流体流动状态，进而削弱混合过程的可控性。虽然增加数量或进行并行化设计可以解决部分问题，但也会导致设备维护和运行成本的增加 [45]。
结语与展望
微流控技术在复杂注射剂制备中的应用优势显著，为生产粒径、组成、形态和性能可控的复杂注射剂提供了新的平台。成功的商业化不仅验证了该技术的实力与潜力，同时也暴露出若干问题，显示出其仍具备广阔的提升空间。首先，微流控技术在制备复杂注射剂时所涉及的流体力学理论和颗粒形成机制仍需进一步探索。这些研究将有助于指导和优化药物载体构建过程中的稳定性和载药问题。其次，目前微流控技术的应用仍存在较大的局限性，微流控装置的设计和优化仍有待改进。总体来看，微流控技术在制备复杂注射剂方面展现出极为广阔的应用前景。相信随着技术的不断进步和完善，微流控技术将能够适配更多种类复杂注射剂的制备工艺，并得到更广泛的应用。
邵丽竹
何发
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