因为每种物料的重量增加或减少都会造成后续其他工艺条件的改变，从而造成颗粒质量的不稳定，可能造成药片裂片、脆碎度超标，崩解迟缓或溶出度降低等一系列问题，所以每次投料量不能够随意调整，若遇特殊情况下应根据工艺验证来确认称量重量。

Part4 制备颗粒

现在高速湿法混合制粒机是制粒生产中大多采用的设备，这种制粒机相对于传统意义上混合机加整粒机，但实际上很多厂家因为品种处方问题或对于高质量的追求，并未因此而淘汰整粒机，而高速湿法混合制粒机只被当作传统的混合机在使用，而后通过整粒获得更加均匀的颗粒。影响湿颗粒质量的工艺条件主要有粘合剂的温度、用量、加入方法、制粒机的搅拌切碎转速、搅拌切碎时间等众多因素。

4.1 温度粘合剂的温度是放大生产中最难以控制的指标参数，想要精确掌握每一次加入粘合剂前都控制温度的一致性几乎不可能。因此大部分品种不会将温度作为控制指标，但在实际生产中发现，淀粉浆温度对某些特殊品种有较大影响，对这些品种而言，温度就需要明确要求，正常情况下温度越低粘合性越大，药片的脆碎度越低；淀粉浆温度越高黏合性越小，药片的溶出度越高。因此，在某些使用淀粉浆做粘合剂的工艺中，应对粘合剂的温度有一定的控制。

4.2 用量：粘合剂的用量对湿颗粒的影响是最明显的，因此其用量也作为重要的控制参数，一般粘合剂用量越大，颗粒密度和硬度越高，但是粘合剂用量往往随着原辅料批次之间的差异也会有轻微的变化，这需要根据不同品种在长期的生产过程中不断积累。对于调整软材松紧度，在合理的范围内，通过增加粘合剂用量的方法优于增加搅拌时间的方法。

4.3 浓度：一般粘合剂浓度越大，黏性越大，与其用量关系密不可分，大部分厂家在通过验证后获得粘合剂浓度时不会选择调整浓度，而是通过调节粘合剂用量来控制软材，通常粘合剂浓度会作为固定值写入工艺规程中，不会用其来调整湿颗粒质量，在此不多加赘述。

4.4 加入方式：使用高速湿法混合制粒机制粒，粘合剂的加入方式一般有两种，一种是停机状态，打开制粒机机盖，将粘合剂直接倒入，这种方法粘合剂不易分散，制粒时易造成局部浓度偏高，颗粒松紧不均，产生的后果是压出的片子崩解或溶出差异较大；另一种是不停机状态，利用粘合剂加料斗，打开加料阀，在搅拌运行过程中加入，这种加料方法可避免局部不均匀的情况，能够使颗粒更均匀，但由于对粘合剂种类要求，设备设计或操作习惯等原因，限制了第二种加浆方式在生产中的使用。

4.5 搅拌转速与切碎转速的选择：制粒时软材的成型性与高速混合制粒机的搅拌与切碎转速的选择直接相关，其对颗粒质量影响较大，更是直接影响压出的片子的质量。目前，高速湿法混合制粒机的搅拌电机有双速和变频调速两种，其中双速分为低速和高速，变频调速是使用手动调速，但手动调速一定程度上会影响颗粒质量，所以变频调速的高速混合制粒机一般是设定搅拌转速和运行时间，启动自动运行程序，以降低人为差异。对于品种个体来说，实际上变频仍被作为双速使用，但对某些特殊品种而言，运行相同时间，可以通过调高转速来获得适中的软材，从而避免长时间搅拌造成软材过紧。

4.6 搅拌切碎时间的选择：影响软材质量至关重要的一项工艺参数就是搅拌切碎的时间，其参数的设定直接决定制粒工艺的成败，搅拌转速和切碎转速虽然可以变频调速，但是大部分工艺选择定值以减少差异，为了获得更为合适的软材，选择通过调整时间来获得适宜的软材。通常情况下，搅拌切碎时间短，会造成颗粒的密度、硬度、均匀度降低，压片时会出现裂片、均匀度不合格等情况；搅拌切碎时间过长，则造成颗粒的密度、硬度加大，压片时可能出现软材失败，片剂崩解时间延长、溶出度不合格等问题。

制粒中粘合剂的选择、使用、操作方式等非常重要，可根据物料和粘合剂的性质决定，多数根据实践选择适宜粘合剂及其浓度、用量等以保证颗粒及片剂的质量。

如下分享九种常见的粘合剂：

①蒸馏水：水本身无粘性，当物料中含有遇水能产生粘性的成分时，用蒸馏水润湿即可诱发其粘性而制成适宜的颗粒。但用水作润湿剂时，由于物料往往对水的吸收较快，较易发生湿润不均匀的现象，且干燥温度较高，故不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物不宜采用。最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。

②乙醇：凡药物本身有粘性，但遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难，湿度不均、造成干燥困难或制成的颗粒干后变硬，以及其压制的片剂不易崩解等，可选用适宜浓度的乙醇作润湿剂。乙醇浓度视药物的性质和环境温度而定，一般为30%-70%或更浓。且随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，从一定程度上说，乙醇是一种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料容易成粒。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性的团块。

③聚维酮（PVP）：白色或乳白色粉末，无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体，为良好的粘合剂。PVP有不同规格型号，常用PVPK30作粘合剂。PVP水溶液、醇溶液或固体粉末都可应用。PVP干粉还可用作直接压片的干燥粘合剂。PVP3%-15%（常用3~5%）的乙醇溶液常用于对水敏感的药物制粒，制成的颗粒可压性好。可用于那些可压性很差的药物，但应注意：这些粘合剂粘性很大，制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。PVP也是咀嚼片的优良粘合剂。PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒的粘合剂，其浓度为5%。

④羟丙甲纤维素（hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC）为白色粉末，无臭无味，对光、热、湿均有相当的稳定性，是一种最为常用的薄膜衣材料，能溶于水及部分极性有机溶剂，在冷水中能溶胀形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%~80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5~1/3的热水（80 ℃ ~90 ℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。HPMC作为粘合剂，常用浓度为2%-5%。特点是崩解迅速、溶出速率快。

⑤糖浆：蔗糖的水溶液，其粘性较强，适用于质地疏松、弹性较强的植物性药物及质地疏松和易失结晶水的化学药物，常用其50%-70%（g/g）的水溶液。当蔗糖浓度高达70% （g/g）时，在室温时已是过饱和溶液，只能在热时使用，否则易析出结晶。强酸或强碱性药物能引起蔗糖的转化而产生引湿性，不利于压片，故制颗粒时不宜采用。糖粉为干燥粘合剂。有一定的吸湿性，其吸湿性与纯度有关，纯度差的吸湿性更强。有时与淀粉浆合用以增强粘合力，有时也用蔗糖粉末与原料混合后再加水润湿制粒。

⑥羧甲纤维素钠（carboxymethycellulose sodium CMC-Na） 是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶媒；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60 ℃ ~70 ℃，可大大加快其溶解过程。常用浓度为1%-2%。在药剂中应用最多的是取代度等于0.7的产品，可溶于60%的乙醇液。

⑦淀粉浆：俗称淀粉糊，适合做为对湿热稳定的药物的粘合剂，一般浓度为5%-30%，10%为最常用。制法有两种：冲浆法、煮浆法。冲浆法：将淀粉先加少量（1-1.5倍）冷水，搅拌，再冲入全量的沸水，不断搅拌至成半透明糊状。此法操作方便，适于大量生产。煮浆法：向淀粉中徐徐加入全量冷水搅匀后加热并不断搅拌至糊状即得。此法不宜用直火加热，以免底部焦化混入黑点影响外观。此法在生产中已少用。淀粉浆能均匀地润湿物料，不易出现局部过湿的现象，且有良好的粘合作用，是应用较广泛的粘合剂。玉米淀粉完全“糊化”（糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象）的温度是77 ℃。

⑧胶浆：常用10%-20%的明胶溶液和10%-25%的阿拉伯胶溶液等。适用于容易松散及不能用淀粉浆制粒的药物。

⑨其他纤维素衍生物

甲基纤维素（MC）：可溶于水，成为粘稠性较强的胶浆。但应注意：当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。

乙基纤维素（EC）：溶于乙醇中，主要用作缓释制剂的粘合剂，常用的浓度为2%-10%。可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前，常用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。

羧丙基纤维素（ hydroxypropyl cellulose HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%~77.5%（含7%~19%的为低取代羟丙基纤维素L-HPC，常作崩解剂）。白色粉末，易溶于冷水，加热至50 ℃发生胶化或溶胀现象；可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。可作湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。

Part5 整粒设备及整粒技巧

目前湿法制粒选择的整粒设备分为多功能整粒机和摇摆式整粒机，多功能整粒机优点是效率高，操作使用方便，缺点是由于人工加料对加料量及加料速度的差异，颗粒的均匀性稍微差一些；摇摆式整粒机的优点是整出的颗粒相对均匀，对于人工加料量及加料速度的差异性相对小一些，缺点是效率较低及使用一次性筛网拆装均较为不便。颗粒大小不匀，易导致差异超限，可控制整粒筛网目数及转速得以改善，通常情况下，若湿颗粒较紧，可以考虑提高转速、选择较大筛网、减少每次加料量，若颗粒较松，可以考虑降低转速、选择较小筛网、增加每次加料量等。此外，在筛网的选择上，往往有不锈钢筛网和尼龙材质的筛网可供选择，根据生产经验及软材性质，黏性软材选择不锈钢筛网较宜，而干性软材则选择尼龙筛网更为适宜，摇摆式颗粒机还可以考虑筛网安装的松紧来调节以获得适宜的颗粒。

Part6 干燥