本文旨在对 SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器进行确认、培养基模拟灌装以及工艺验证试验，以此验证该灭菌器的灭菌效果是否满足人血白蛋白生产工艺的要求。按照《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》的要求，对 SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器进行设计确认、安装确认、运行确认和性能确认（包括热分布、热穿透和微生物挑战试验），并通过培养基模拟灌装和工艺验证试验，判定 SGLH-A-2000D型蒸汽灭菌器对人血白蛋白分装用具、胶塞、铝塑组合盖的湿热灭菌效果。结果表明，SGLH-A-2000D型蒸汽灭菌器的设计确认、安装确认、运行确认和性能确认均符合要求。连续 3 批培养基模拟灌装试验的结果均为零污染，连续 3 批工艺验证试验的人血白蛋白无菌检查合格率均为 100%，SGLH-A-2000D型蒸汽灭菌器对人血白蛋白分装用具、胶塞、铝塑组合盖的湿热灭菌效果符合《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》的要求。综上，本文得出结论：SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器能够满足人血白蛋白生产工艺的要求，能够用于人血白蛋白的分装用具、胶塞、铝塑组合盖的湿热灭菌。

人血白蛋白（Human Albumin）是从健康人血浆中提取、分离和纯化制备，并经病毒灭活处理后，可直接静脉注射的血液制品 ^[1]。因它具有增加血容量、维持胶体渗透压，以及作为氮源提供营养供给等药理作用，临床上可用于低血容量的紧急治疗、肝硬化和肾病引起的水肿或腹水等病症 ^[2]。

蒸汽灭菌器主体采用卧式压力容器，运用双面焊接加强结构，保证设备具备足够高的承压力能力。机动门由门板、门罩、安全连锁机构组成。管路系统由夹层进气管路、内室进纯蒸汽管路、疏水管路、进空气管路和软化水管路构成。控制系统由 PLC、触摸屏、温度传感器、压力变送器、压力控制器、气动阀、电磁阀、真空泵、仪表和微型打印机等组件构成 ^[3]。常用灭菌程序包括织物程序、液体程序、器械程序。

人血白蛋白生产过程使用器械灭菌程序，其工作流程为：脉动 - 升温 -灭菌 - 排汽 - 干燥。蒸汽灭菌器作为无菌药品生产的关键设备，应当经过确认与验证 ^[4]。本文对 SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器的湿热灭菌效果进行确认、试运行和工艺验证试验，以确保该设备满足无菌药品生产工艺要求。

Part1 材料与方法

1.1材料

SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器（山东新华医疗器械股份有限公司，容 积：2000 L）；温 度 记 录 仪（ebro，EBI 310TX 型有线温度记录仪）；生物 指 示 剂（Terragene，BT20，Cell Line#7953）；恒温培养箱（POL-EKO，S470 型）；水分测试包（ebro）；分装用具（SYNTEGON）；药用卤化丁基橡胶塞（江苏华兰药用新材料股份有限公司，20-A5）；抗生素瓶用铝塑组合盖（上海久正医用包装材料有限公司，Φ20×7.5）。

1.2方法

1.2.1设计确认（design qualification，DQ）

DQ 需确认 SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器的设计是否符合预定用途和《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》的要求，其功能（灭菌程序、热分布、热穿透、微生物杀灭等）设计是否与用户需求说明（user requirment specification，URS）一致；检查 DQ 方案是否已通过审核与批准；确认设备布局图、管路及仪表图、公用工程清单及耗量表、电气图、仪表和关键传感器清单、电气部件清单、功能说明、硬件设计说明、软件设计说明、机械设计说明等文件是否已完成。

1.2.2安装确认（installation qualification，IQ）

IQ 旨在确认设备的制造是否符合设计标准，设备安装是否符合规定，能否满足产品工艺的需求。检查设备的资料（详细设计图纸、安装手册、操作手册、维护手册、部件技术文件、金属及非金属材质证书、管段表、电气部件技术文件、内窥镜检测报告、焊接过程质量记录卡、质量保证计划等）是否齐全并存档；检查确认铭牌信息、设备布局、搬运车及灭菌架、材质、公用工程，并进行工效试验检查。

1.2.3运行确认（operational qualification，OQ）

进 行 OQ 前， 需 确 认 IQ 是否完成，设备仪表及关键传感器是否已校验，设备操作、清洁和维护标准操作规程（standard operation procedure，SOP）是否起草完毕，操作培训是否完成。OQ确认项目包括设备系统通信检查、噪声检查、执行器检查、设备启停检查、设备急停检查、泄露测试、在线灭菌（SIP）测试、BD 测试、程序检查、冷凝水排水检查、空载热分布测试 ^[5]。

1.2.4性能确认（performance qualification，PQ）

进行 PQ 前，应确认 OQ 是否完成，若存在偏差、变更是否已解决。确认PQ 方案是否已完成审批，人员是否已接受本培训且培训是否合格。检查仪器仪表是否已校验。按照人血白蛋白工艺规程和质量控制要求，PQ 进行负载热分布试验、负载热穿透试验、微生物挑战实验、干燥效果测试，确认 SGLHA-2000D 型蒸汽灭菌器的性能是否满足生产工艺要求。泄露测试、在线灭菌测试、BD 测试、空载热分布测试已由厂家在 OQ 阶段完成，PQ 不再执行。

1.2.4.1 负载热分布试验

在蒸汽灭菌器矩形腔室内的 8 个角落、疏水口处设置 9 个温度记录仪（位置编号：1 ～ 9），蒸汽灭菌器温控探头（TE1）和一个活动探头（TE5）位于疏水口附近。选择器械灭菌程序（程序参数见表 1）进行试验。

表 1 器械程序参数

可接受标准：在灭菌阶段，灭菌腔室内各个热分布测试点的温度均应处于 121 ～ 124℃范围之内，灭菌时间≥ 1800 s ；在灭菌段同一时刻，各测试点之间的最大温差为 2℃ ；TE1、TE5 的平均温度与附近温度记录仪平均温度T2 的温差不超过 ±1℃ ^[6]。

1.2.4.2 负载热穿透试验、微生物挑战试验

按照 SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器操作 SOP 规定的装载方式码放灭菌物品，灭菌物品统计情况见表 2。热穿透试验需要挑战所有负载物蒸汽最难穿透的点。根据负载物特性及其码放特点，在负载物内部设置 11 个温度记录仪（位置编号：10 ～ 20），将第二个活动探头（TE6）与温度记录仪一同放置于负载物内部 ^[7]。同时，在每个温度记录仪附近设置一个生物指示剂（BI），用于进行微生物挑战试验（位置编号：10 ～ 20）。负载热分布试验、负载热穿透试验、微生物挑战试验同步进行。灭菌程序结束后，读取温度记录仪的数据并进行分析，取出 BI 进行培养，测试连续进行 3 次。可接受标准：在灭菌阶段，各热穿透测试的温度均应在 121 ～ 124℃之间；F0 值≥ 15 min ；平衡时间≤ 30 s ；TE6 平均温度与附近温度记录仪平均温度 T3 的温差不超过±1℃ ^[8] ；经过灭菌的 BI，培养结束后不变色，阳性对照 BI，培养结束后变为黄色 ^[9]。

表 2 灭菌物品统计

1.2.4.3 干燥效果试验 

与 PQ 同时进行，每次测试均需放置水分测试包，以确认干燥效果。将水分测试包称重后放置在蒸汽灭菌器腔室底面，距离腔室底水平面的高度为100 mm ～ 200 mm。灭菌程序结束后，取出标准测试包再次称重。可接受标准：负载物品水分测试包的质量增加不超过0.2%^[10]。

1.2.5试运行试验

根据《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，分装线首次验证需连续进行 3 批培养基模拟灌装试验 ^[11]，每批设计分装量为 30500 瓶，使用 SGLHA-2000D 型蒸汽灭菌器对每批次分装用具、胶塞、铝塑组合盖进行湿热灭菌，统计合格率、污染瓶数，判定其湿热灭菌效果是否符合 GMP 的要求。

1.2.6工艺验证试验

按照人血白蛋白工艺规程分别进行 30500 瓶（投血浆 10 t）、7500 瓶（投血浆 2.5 t）、7500 瓶（投血浆 2.5 t）3批人血白蛋白工艺验证，使用 SGLHA-2000D 型蒸汽灭菌器对每批次分装用具、胶塞、铝塑组合盖进行湿热灭菌，按分装瓶数的 0.1% 于分装过程中进行抽样，必须包含第一筐第一瓶与最后一筐最后一瓶，进行无菌检查以判定湿热灭菌效果 ^[12]。

Part2 结果

2.1DQ 结果

SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器的功能（灭菌程序、热分布、热穿透、微生物杀灭等）设计与用户需求规格（URS）一致；DQ 方案已通过审核与批准；设备布局图、管路及仪表图、公用工程清单及耗量表、电气图、仪表和关键传感器清单、电气部件清单、功能说明、硬件设计说明、软件设计说明、机械设计说明等文件均已完成。

2.2IQ 结果

设备的制造与安装符合规定，能够满足人血白蛋白工艺需求。设备的详细设计图纸、安装手册、操作手册、维护手册、部件技术文件、金属及非金属材质证书、管段表、电气部件技术文件、内窥镜检测报告、焊接过程质量记录卡、质量保证计划等文件齐全且已存档；铭牌信息、设备布局、搬运车及灭菌架、材质、公用工程及工效试验检查均符合要求。

2.3OQ 结果

安装确认（IQ）、设备操作、清洁和维护的标准操作规程（SOP）已起草完毕，操作培训已完成且人员培训合格；设备仪表及关键传感器己校验且处于有效期内；设备系统通信正常、噪声≤ 85 db；执行器、启停 / 急停功能正常；泄露测试、在线灭菌（SIP）测试、BD测试、程序检查、冷凝水排水效果、空载热分布测试结果均符合要求。

2.4PQ 结果

表 7 干燥效果试验结果

2.5培养基模拟灌装试验结果

按照《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》进行的三批培养基模拟灌装试验，合格率达 100%，污染瓶数为 0，培养基模拟灌装试验结果见表 8。由此可判定，SGLH-A-2000D 型蒸汽灭菌器对分装用具、胶塞、铝塑组合盖的湿热灭菌效果符合 GMP 的要求。

表 8培养基模拟罐装试验结果

2.6工艺验证试验结果