目的：探讨洁净室（区）环境检测技术在医药领域的应用与发展，为保障药品及医疗器械质量提供理论支撑与实践参考。方法：系统梳理洁净室（区）环境检测技术的应用发展历程，对比分析国内外标准法规体系，并重点综述悬浮粒子检测、微生物检测、物理参数检测等核心技术的研究进展。结果：总结洁净室环境检测技术通过控制微粒与微生物污染保障医药产品安全，明确了国内外标准法规在动态监测要求及限值设定存在差异，分析了核心检测技术向智能化转型、聚焦实时数据整合与国际标准协同。结论：未来洁净室（区）环境检测技术将向智能化监测系统集成、绿色节能技术融合及国际标准互认机制构建方向发展，以进一步提升医药洁净环境的控制水平。

洁净室（区）是指需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间，其建筑结构、装备及其作用均具有减少对该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能[1]。目前，洁净室的应用范围已经从早期精密制造领域大幅拓展至涵盖制药/生物技术、医院、微电子/半导体等领域[2]。本文聚焦医药领域洁净室（区）环境检测技术，所涉及的医药行业范围涵盖药品及医疗器械（含无菌产品、生物制品、细胞治疗与基因工程产品等）的生产、药品包装材料生产，以及医院洁净手术室等医疗场所。在医药生产过程中，洁净室（区）作为控制微生物和微粒污染的核心环节，其环境质量对药品和无菌医疗器械的质量具有决定性影响[3-4]。洁净室内的环境因素，例如悬浮粒子、微生物浓度、温湿度、压差等，均需严格控制在规定的范围内。任何微小的波动都可能导致药品的污染，进而影响其安全性、有效性和稳定性。例如，悬浮粒子的超标可能引入异物，微生物的滋生可能导致药品的微生物污染，而温湿度的波动则可能影响药品的化学稳定性和物理特性[5-7]。因此，洁净室的环境质量控制不仅是药品生产的基本要求，更是确保患者用药安全的重要保障[8]。此外，自2003年严重急性呼吸综合征（SARS）流行后，医院洁净环境建设越来越普遍。医院中特殊用途的洁净用房种类繁多，用途各不相同，例如在手术期间的预防感染就是洁净室环境检测技术的早期应用。国家及行业内对各类医疗功能用房建造及评价标准的不断完善更新，使得医院对洁净手术室的管理日趋完善[9-11]。

随着医药行业的快速发展和监管要求的不断提高，洁净室（区）环境检测技术也在不断进步和完善。传统的检测方法，例如沉降菌法、浮游菌法和粒子计数器法，虽然在一定程度上能够满足基本的检测需求，但在精度、效率和实时性方面存在局限性[12-13]。近年来，新的检测技术和理念不断涌现，例如基于激光散射技术的实时粒子监测系统、基于基因测序的微生物快速鉴定技术，以及基于物联网（IoT）的智能环境监控系统。这些新技术不仅提高了检测的精度和效率，还能够实现数据的实时传输和分析，为洁净室环境的动态监控和风险预警提供了强有力的技术支持[14-17]。

此外，洁净室（区）环境检测的标准化和规范化也在不断加强。国际标准化组织（ISO）、美国食品药品管理局（FDA）持续更新并发布相关技术标准和指南文件，我国药品监管部门也于2010年修订发布了《药品生产质量管理规范》（GMP)[18]，并同步采用ISO 14644系列国际标准[2]作为洁净室环境控制的基准要求。这些标准和指南不仅明确了洁净室环境检测的具体要求和方法，还强调了数据完整性和质量管理体系的重要性。通过引入先进的技术和严格的标准，医药生产企业能够更好地应对日益复杂的生产环境和监管要求，从而确保药械的质量和患者的用药用械安全[19]。

Part.01医药领域洁净室（区）技术的应用发展

洁净室（区）技术在医药领域的应用发展历程可以追溯到19世纪，其演变过程反映了医学、工程学和工业技术的交叉融合。洁净室（区）技术在医药领域的应用经历了从早期探索到现代规范化的漫长历程。从19世纪的医院通风控制到20世纪的层流技术和GMP规范，洁净室技术不断进步，成为确保药品和医疗设备安全性和有效性的关键工具。随着新技术的引入，洁净室（区）技术在未来将继续推动医药领域的发展[20]。

1.1 早期探索与理论基础

洁净室（区）技术的起源与医院感染控制密切相关。19世纪，弗洛伦斯·南丁格尔通过强调医院房间的清洁和通风，显著降低了士兵的死亡率，为空气污染控制奠定了基础[21]。1883年，德国人古斯塔夫·纽伯设计了“可清洁”手术室，采用无孔表面、玻璃和金属家具，成为手术室设计的先驱[22]。与此同时，路易·巴斯德的实验证明了微生物生长与污染的关系，为无菌技术的应用提供了科学依据[23]。

1.2 20世纪上半叶的技术突破

20世纪70年代，洁净室（区）技术在医药领域中的应用逐步走向规范化。1978年，FDA正式发布GMP，具体包括《21 CFR第210和211部分》（药品）和《21 CFR第820部分》（医疗设备）[29]。这些法规明确要求洁净室（区）技术在药品和医疗设备生产中的广泛应用，旨在确保产品的安全性、有效性及质量可控性[30-31]。这一系列规范的出台，标志着洁净室（区）技术在医药领域中的标准化进程迈出了重要一步，为后续的广泛应用奠定了坚实的法规基础。

1.5现代发展与未来趋势

进入21世纪，洁净室（区）技术融合了智能化监测功能、模块化集成设计及一次性使用系统（SUS）创新应用等新技术，进一步提高了医药领域的生产效率和产品质量[30-31]。洁净室（区）技术不仅在传统医药制造中发挥重要作用，还在细胞治疗、基因工程等新兴领域得到广泛应用[32-33]。

Part.02国内外相关标准法规指南情况

国内外医药领域洁净室（区）环境检测标准、法规及指南覆盖了全生命周期管理需求，包括设计建造、验收测试、检测方法标准及行业应用规范等方面。国内标准如GB 50457[3]、GB 50591[34]等为洁净室的设计与验收提供了详细的技术规范，而国际标准如ISO 14644[2]、EU GMP Annex 1[4]等则强调了风险管理和动态监控的重要性。这些标准共同构成了医药领域洁净室（区）环境检测的完整体系，为药品及医疗设备的生产提供了可靠的质量保障。国内外医药领域洁净室（区）环境检测相关标准、法规及指南的汇总见表1，内容涵盖了设计标准、验收标准、方法标准、行业标准及医院相关标准。

表 1　国内外标准法规指南情况

Part.03主要检测技术

洁净室（区）环境检测技术体系近年来在智能化、精准化和标准化方面取得显著进展，尤其悬浮粒子、微生物等核心检测技术已从传统人工操作向数据驱动型监测转型。结合GB/T 16292、GB/T 16293、GB/T 16294等标准的最新修订动态（征求意见稿），系统梳理技术迭代方向及实践应用价值。

3.1悬浮粒子检测技术进展

洁净室的本质功能是通过控制空气中微粒与微生物的浓度，为特定工艺提供受控环境，而悬浮粒子作为污染物的主要载体，其浓度水平直接决定了洁净度等级划分的科学性与适用性。在医药领域中，悬浮粒子的超标可能引入异物污染药品，导致药效降低或引发安全性问题；在手术室等医疗场景中，粒子携带的微生物更可能引发术后感染。近年来，悬浮粒子检测技术从单一浓度监测向动态智能分析演进。国际标准ISO 14644-1仍为洁净度分级核心依据，而我国GB/T 16292《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》正逐步与国际接轨。通过粒径（≥0.1μm至≥5.0μm）与浓度阈值的严格对应，将洁净室划分为不同级别，详见表2。

表 2　悬浮粒子最大允许数汇总表（个 /m3）

注：1.“-”表示该标准未规定对应粒径的限值。

2. 粒径范围：ISO 标准覆盖更广的粒径（≥ 0.1 μm~ ≥ 5 μm），而医药领域标准（如 GB50457、GMP）主要关注≥ 0.5 μm  和≥ 5.0 μm。

3. 洁净度对应关系：ISO Class 5 ≈ A 级（静态）≈Ⅰ级洁净手术室（动态）≈ 100 级；ISO Class 7 ≈ C 级（静态）≈  Ⅲ级洁净手术室（动态）≈ 10000 级。

4. 静态是指“洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且完备的情况下，生产工艺设备已安装、洁净室（区）内 没有生产人员的状态。”或者“洁净室（区）在生产操作完全结束，生产操作人员撤离现场并经过 20 min 自净后。” 

动态是指“洁净室（区）已处于正常生产状态，设备在指定的方式下运行，并且有指定的人员按照规范操作。”

悬浮粒子检测技术正从传统离散式测量向动态智能化体系升级。结合GB/T 16292旧版本及新版征求意见稿的技术迭代，其进展主要体现在检测原理细化、监测模式革新与标准化体系完善三方面。

3.1.1检测原理与技术细化

新版GB/T 16292（征求意见稿）增加了仪器工作原理和示意图并细化了仪器工作原理描述。检测技术原理主要是光散射原理。当空气中的悬浮粒子经过光敏区时，在光的照射下会产生光散射现象，散射光的强度与悬浮粒子的表面积成正比。仪器通过将散射光进行光电转换、放大及处理，得到与被采集粒子粒径和数量相关的信号，从而计算出单位体积空气中不同粒径的悬浮粒子数，以此来评定洁净室（区）的悬浮粒子洁净度级别。

3.1.2动态监测体系革新

GB/T 16292-2010以静态分级测试为主，依赖周期性采样，缺乏实时风险预警能力。而新版GB/T 16292（征求意见稿）升级了以下方面：(1）监测逻辑重构。新增“监测”章节，要求基于风险评估制定动态监测计划，覆盖关键区域（如灌装线、人员高频活动区）的连续或高频次采样。引入“警戒限（Alert Level）”与“行动限（Action Level）”双阈值机制，警戒限触发时提示潜在污染趋势需加强观察；行动限触发时强制启动调查程序，实现从“结果判定”到“过程控制”的转型。(2）采样策略优化。布点更科学化，旧版采用面积平方根法（如A≤100 m2时，

公式中A为洁净室或被控洁净区的面积，NL为最少采样点），新版针对大面积洁净室（A>1000 m2）引入公式NL=27×（A/1000），并结合气流可视化研究调整布点，避免湍流区域数据失真。并且动态适配采样量，根据洁净度级别设定差异化最小采样量，确保在低粒子浓度场景下能捕获至少20个粒子，提升统计置信度。

(3）数据管理智能化。删除旧版置信上限（UCL）计算，简化数据处理流程。引入IoT技术，实现检测数据云端实时存储与多参数联动分析，支持人工智能（AI）算法预测污染事件。

3.1.3仪器校准与标准化

旧版对粒子计数器校准要求模糊，未明确等动力采样头配置规范。新版GB/T 16292（征求意见稿）强化了校准体系规范化，明确要求仪器校准遵循GB/T 29024.4-2017，校准周期与方法需记录存档；非光散射原理仪器需通过实验室间比对验证准确性。同时，对采样装置强制配置等动力采样头，减少因气流扰动导致的粒径误判；采样管长度限制为≤1 m，避免粒子沉积损耗。

3.2微生物检测技术进展

微生物污染是医药洁净室的核心风险，检测方法主要包括浮游菌法与沉降菌法。

3.2.1浮游菌检测技术

GB/T 16293-2010采用单一筛孔撞击法，采样效率受限于气流稳定性。新版GB/T 16293（征求意见稿）重点优化了下列环节。主动式采样器多样化：新增离心式、过滤式采样器类型，适配不同洁净级别需求。例如，A级区域推荐使用高流量离心采样器，提升低浓度微生物捕获效率。培养基与培养条件标准化：明确胰酶大豆胨琼脂（TSA）与沙氏葡萄糖琼脂（SDA）的双培养基策略，要求动态监测时依据季节微生物种群特性调整培养温度与时间，避免真菌漏检。

采样量分级管理：针对药品GMP的A/B/C/D级与医疗器械静态分级差异，设定差异化采样量，并通过风险评估验证采样体积合理性，减少过度采样对洁净环境的影响。

3.2.2沉降菌检测技术

GB/T 16294-2010的静态暴露时间（30 min）难以反映动态污染风险，新版GB/T 16294（征求意见稿）主要升级下列方面。

暴露时间动态适配：静态测试推荐4 h连续采样，动态A、B级区要求全程操作监测，其他级别基于风险评估确定时长。

新增“方法适用性试验”（附录A），验证培养基在高温、高气流下的促生长能力，避免采样失效。

风险导向布点策略：取消旧版“最少培养皿数”硬性要求，采用与浮游菌一致的风险评估模型，优先覆盖高风险区域，减少对生产活动的干扰。

数据整合与趋势分析：删除单一结果评定，强调连续监测数据的统计学处理，结合EU GMP Annex 1要求，推动从“合规检查”向“污染预见”转型。

3.3其他环境参数检测技术进展

洁净室（区）环境检测不仅涉及悬浮粒子和微生物监测，还包括风量、风速、静压差、温湿度、照度、噪声等关键参数的检测。近年来，随着智能化、精准化和标准化需求的提升，这些环境参数的检测技术也取得了显著进展，为医药领域洁净室的高效运行和质量控制提供了有力支撑。

3.3.1风量和风速检测技术

风量和风速是确保洁净室气流组织合理性的核心参数。传统检测方法主要依赖风速仪和风量罩，但存在效率低、数据离散等问题。最新技术进展包括智能多点同步监测系统：通过布置多个高精度风速传感器，结合IoT技术，实现洁净室全域风速的实时监测与动态调节，确保气流均匀性；计算流体动力学（CFD）辅助优化：利用CFD模拟气流分布，指导传感器布点，避免湍流或死角区域的数据失真；变频驱动（VFD）技术：根据实时监测数据自动调节风机转速，平衡洁净度与能耗，节能效率提升可达30%以上。

3.3.2静压差检测技术

静压差是防止交叉污染的关键指标。传统压差检测依赖人工手持仪表，难以实现连续监控。最新进展包括无线智能压差传感器：采用低功耗蓝牙（BLE）或LoRa技术，实现压差数据的远程传输与云端存储，支持历史趋势分析和异常预警；动态梯度压差控制：通过联动供热、通风与空调（HVAC）系统，实时调节送风与回风量，确保压差梯度稳定；门开启瞬态监测：针对手术室或无菌生产区，新增门开关瞬间的压差波动监测功能，确保瞬时扰动后快速恢复稳定。

3.3.3温湿度检测技术

温湿度的精准控制直接影响药品稳定性和人员舒适度。技术进展包括高精度分布式传感网络：采用微机电系统（MEMS）温湿度传感器，布点密度增至每10 m21个，实时反馈数据至中央控制系统；自适应调节算法：基于机器学习预测温湿度变化趋势，提前调节空调参数，将波动范围控制在±0.5℃以内；露点温度监控：新增露点温度检测模块，防止冷凝水滋生微生物，尤其适用于高风险无菌区域。

3.3.4照度与噪声检测技术

照度检测采用光谱分析技术，区分自然光与人工光源的贡献值，确保核心操作区照度≥300 lx且无频闪。智能调光系统根据生产需求自动调节照明强度，兼顾能效与视觉舒适性。噪声检测引入声学相机技术，定位噪声源，指导降噪改造。动态噪声补偿算法，扣除背景噪声干扰，确保检测结果真实反映洁净室（区）运行状态。

3.4.1洁净度分级与监测区域要求

GB 50333标准将洁净手术室划分为Ⅰ至Ⅳ级，对应ISO 5至ISO 8洁净度级别（动态）。悬浮粒子检测区域需覆盖手术核心功能区域，具体包括：(1）门内60 cm处：作为人员与物品进出通道的关键控制点，此区域易受气流扰动影响，需设置监测点以评估外部污染渗透风险。(2）手术区：即手术台及其周边1.2 m范围的核心操作区域，其悬浮粒子浓度直接决定手术过程的洁净度保障能力。(3）周边区：手术区外围至墙面60 cm范围内的辅助区域，需同步监测以验证洁净梯度分布的稳定性。

3.4.2综合检测与风险控制

除悬浮粒子检测外，GB 50333要求对洁净手术室实施多维度性能验证：自净时间：Ⅰ级手术室自净时间应≤15 min，Ⅱ～Ⅳ级≤30 min，通过粒子计数器测定100∶1自净比验证气流组织效率。高效过滤器完整性：采用聚α烯烃（PAO）气溶胶扫描法检测，漏点率需≤0.01%，重点检查手术区上方风机过滤单元（FFU）及回风系统。压差梯度：手术室对相邻洁净走廊压差≥5 Pa，对非洁净区≥10 Pa，门内60 cm处压差波动需≤±1 Pa。

3.4.3技术发展趋势随着医院感染预防与控制要求的提升，洁净手术室检测技术呈现以下趋势。动态风险预警：引入IoT技术实现门内60 cm、手术区与周边区的实时粒子监测，结合AI算法预测污染事件，如门开启瞬间的粒子激增。多参数联动控制：通过智能传感器整合悬浮粒子、压差与微生物数据，动态调节送风量及温湿度，确保手术全程环境参数稳定。标准化扩展：参照ISO 14644-17《洁净室与相关受控环境第17部分：医疗保健设施》，逐步统一国内外手术室检测标准，强化门区监测的法规地位。

GB 50333标准通过明确门内60 cm、手术区与周边区的悬浮粒子监测要求，构建医院洁净手术室环境控制的立体化框架。未来需进一步融合智能监测技术与标准化实践，以实现从“静态合规”到“动态风险管控”的跨越，为手术安全提供更坚实的技术保障。

Part.04结语与展望

4.1现状挑战

洁净室（区）环境检测技术作为医药领域质量保障的核心环节，其发展与标准化进程不仅关乎药品生产的合规性，更直接影响患者用药安全与全球供应链的稳定性。然而，随着生产工艺复杂性的提升与监管要求的日益严格，现有技术体系暴露出多重局限性，例如标准体系、传统检测技术、管理与成本及跨行业协同等方面，亟需通过技术创新、标准协同与跨学科融合实现系统性突破。

当前洁净室环境检测面临的核心挑战体现在3个方面：其一，标准体系的碎片化与执行差异。例如，欧盟GMP Annex1强调污染控制策略（CCS）的动态风险管控，要求实时粒子监测与微生物快速响应，而国内部分标准仍以静态合规为主导，难以适配连续生产等新兴工艺需求。其二，传统检测技术的效能瓶颈。沉降菌法、浮游菌法等依赖人工操作的方法效率低下，且微生物鉴定周期长，导致污染事件响应滞后。此外，非实时监测系统难以捕捉瞬时污染波动，例如高效过滤器突发泄漏或人员干预引发的微粒激增。其三，企业实践中的规范性不足。部分企业过度依赖竣工验收检测，忽视日常动态监测与数据趋势分析，甚至以洁净度单项指标替代综合性能评价，导致潜在风险漏检。此类问题在中小型制药企业中尤为突出，暴露出质量管理体系与风险意识的薄弱。

4.2未来展望

面向未来，洁净室（区）环境检测技术的升级路径需围绕国际标准协同、智能化技术融合与可持续发展理念展开。首先，我国加入PIC/S的进程将加速国内GMP与国际标准的深度对标。通过修订《无菌药品附录》，推动动态监测、风险预警与CCS策略的本土化落地，可有效弥合国内外监管差异。例如，借鉴EU GMP Annex 1对连续粒子监测（≥0.5μm与≥5.0μm）的强制要求，国内标准可引入实时数据云端整合与AI驱动的异常预警机制，从而提升高风险无菌操作区的过程控制能力。其次，智能化与新技术应用将成为突破传统检测瓶颈的关键。基于IoT的多参数联动监控平台可整合悬浮粒子计数器、温湿度传感器与压差监测设备，实现环境数据的实时采集与动态分析。此类系统结合机器学习算法，可自动识别污染模式并触发HVAC系统调节，显著提升响应速度。在微生物检测领域，张浩然等[47]进行的研究，基因测序与基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）可将菌种鉴定时间缩短至4小时内，同时通过代谢组学分析实现污染源的精准溯源。此外，模块化生产（Modularity）与智能机器人技术的普及，将重构无菌核心区的污染控制逻辑。例如，SUS与隔离器（RABS）技术可最大限度地减少人为干预，而模块化机器人系统通过分离制备与灌装工序，能够实现“无人化”A级环境操作，从根本上降低交叉污染风险。

在技术迭代的同时，绿色可持续发展理念需深度融入洁净室设计与检测体系。ISO 14644-16提出的洁净室能效优化标准，倡导高效过滤器节能设计、低能耗气流组织及热能回收技术的应用。例如，王智堂等[48]采用变频驱动（VFD）风机与智能风量调节系统，可在保证洁净度前提下降低30%以上的能耗。此外，生物降解材料在洁净服与耗材中的推广，以及汽化过氧化氢（VHP）替代传统化学消毒剂的实践，均体现出环境友好型技术的行业趋势。

4.3结语

从更宏观的视角审视，洁净室（区）环境检测不仅是技术命题，更是关乎全球公共健康的伦理责任。随着我国医药产业深度融入国际供应链，标准化、智能化与绿色化将成为技术演进的核心驱动力。未来需以加入PIC/S为契机，构建“设计-监测-管控”全链条技术生态，强化跨学科协作与国际互认机制。例如，通过建立跨国洁净技术联合实验室，推动快速检测方法的标准化验证；依托区块链技术实现监测数据的不可篡改与全球共享，增强供应链透明度。以科学之力筑牢药品质量防线，为人类健康事业贡献中国智慧。在“质量源于设计（QbD）”理念指导下，洁净室（区）环境检测将从被动合规转向主动风险防控。通过数据驱动决策与技术创新，行业有望实现从“洁净环境控制”到“污染风险预见”的跨越式发展，最终书写医药领域高质量、可持续增长的新篇章。

参考文献