进击的肽肽---环肽全景图

2024-07-04

1920年胰岛素的首次给药开启了治疗性肽的时代，百年后的2023年，司美格鲁肽全球销售额突破200亿美元，直逼K药。其销售额远远甩开第二名度拉糖肽，登上去年多肽销售额榜榜首。

图1：2023年多肽销售额一览

回顾历史，胰岛素首次医疗给药后约40年后，第一个用于临床实践的激素---催产素和加压素才被合成。截至2023年，监管机构已批准114种肽作为治疗剂（包括药物和诊断工具）。

图2：批准的肽类药物趋势

肽填补了小分子治疗药物（＜500 Da）和较大蛋白质基生物制剂（＞5000 Da）之间分子大小的空白空间。

表1：小分子、肽类和生物制剂进行比较

PSA >130 Å2与肠道吸收不良密切相关

图3：环肽治疗与经典小分子和生物制剂的比较

迄今为止，有50多种环肽已获得不同监管机构的批准，占批准肽类药物半壁江山。

图4：环肽：(a)近30年批准的部分环肽药物。红色显示的是具有全新结构或作用机制的肽，与以前批准的药物不同。(b)图a中以红色显示的九种环肽药物的结构

几乎所有口服可用的肽以及高度生物活性/口服可用的天然产物大都是环化的。其中，FDA最新批准的环肽是rezafungin（商品名：REZZAYO），一种口服棘珠菌素抗真菌环肽药物。

图5：rezafungin acetate的化学结构

近二十年间 FDA 和 EMA 批准的 60 多种治疗肽中，三分之二是环肽，而抗感染又是环肽药物应用最多的领域。

表2：近二十年获批的环肽药物

已批准上市肽的分析数据库 (PepTherDia, http://www.peptherdia.herokuapp.com) 显示大多数被批准的肽是相对“小”的肽，明显缺乏经批准的中长度肽；D-氨基酸交换L-氨基酸可以使相应的肽更稳定，故L-氨基酸占比较大；多环环肽占比较大；除此之外，数据库还提供了肽来源、结构等一系列信息。

图6：已批准的多肽治疗和诊断的结构趋势。(a)肽成员；(b)摩尔质量；(c) L -氨基酸(AAs)(浅蓝色)和D-AAs(绿色)分布；(d)最常遇到的非天然AAs(粉红色)和修饰物(紫色)；(e)肽来源；(f)肽结构，分为线性、单环和多环；(g)大环大小；(h)肽结构内形成循环的键类型；(i) C端修改;(j) N端修饰

近日，浙大儿院吴顶峰研究团队构建了一个包含8744个环肽数据库，CyclicPepedia的环肽知识库。它提供了大量环肽序列、结构、靶点、生物活性、来源、功能等信息，数据具有全面性和标准化的特点，可以为人工智能提供上级基准数据集，并有助于环肽疗法的发展。

图7：含环肽的数据库的比较

武田制药与 Affymax 因严重过敏反应召回Omontys（peginesatide），它是目前是唯一被撤回的环肽药物：近0.02%的患者（25,000名）报告称其在Omontys首次静脉给药后出现了致命性反应，虽然导致过敏反应的机制不明确，推测是由于 PEG 引起的过敏，而环肽本身是相对安全的。

图8：Omontys（peginesatide）结构

胃肠外给药是常见的方式，其中静脉内给药途径是最常见的（肽的高分子量和PSA阻碍其扩散到血流中，使肠胃外应用成为其最常见的给药途径）。

图9：A批准的环状肽/线性肽与B给药方式

肽类药物缺点主要集中于包括酶解、抗肠道pH差（口服）、膜渗透性低（肽类违反Lipinksi五法则）等几个方面，而药代动力学性质可以通过一些分子修饰策略来改善，比如环化。

表3：肽类药物治疗的缺陷及其克服策略

环肽相较于线性肽的有利性质：

*肽的环化具有更高的亲和力，这可以用熵效应来解释：由于环肽在溶液中的柔韧性不如线性前体，因此与靶标结合的熵损失较低；

*与线性肽相比，环肽的一个显著特性是增强了对酶降解的保护：肽骨架有限的弹性和张力通常会阻碍与蛋白酶活性位点的结合；而且，通过其末端氨基酸环化的肽被保护免受从末端分解肽的外肽酶的影响；

*环化可以促进肽中分子内氢键的形成，减少溶剂化，同时掩埋一些极性表面，从而增加膜渗透性的可能性（为了穿过膜的非极性区域，肽的极性基团如肽键的氢键供体需要去溶剂化，这形成了能量屏障）。

图10：环化对（a）结合亲和力，（b）稳定性和（c）膜渗透性的影响

虽然环化可以改善肽的药代动力学性质，但对于许多环肽而言，不良的药代动力学参数是其I/II期试验失败的主要原因之一。尽管如此，环肽的独特特性使其具有强烈的资本吸引力（在从II期到III期数据，肽的表现尤其优于小分子，成功率为42%，而小分子为29%）。

自1901年埃米尔·费希尔合成第一个肽以来，肽合成方法一直在稳步改进。根据组成氨基酸的类型的不同，环化可以以四种不同的方式发生：头-尾环化、头-侧链环化、侧链-尾环化和侧链-侧链环化

图11：多种肽环化方法示例

目前肽类产品面临的挑战的常见策略简析（除上文环化策略）：

*肽的口服递送

目前主流递送策略已经汇总到前两期推送文章，详见前期推文（多肽口服---“肽肽们”手中的 “长剑”）。

*膜透性

肽类产品很容易超过Lipinski 法则，而文献中大多数口服肽的大小＜ 1200 Da（分子大小极大地限制了细胞旁转运）。包括环化在内的N-甲基化、分子内氢键这些化学修饰是主流措施。N-甲基化通过降低顺式和反式肽键之间的能量差来增加顺式肽键的数量。它还减少了肽骨架中可以参与H键合的游离NH基团的数量，从而减少了膜通过前去溶剂化的能量损失。

图12：非天然氨基酸和酰胺键电子等排体

环孢菌素A（天然存在的环状肽）的良好的口服生物利用度（30%）源于其高被动渗透性，这被认为是其形成分子内H键的能力及其在"开放“和”闭合“构象之间容易相互转化的结果（分子内H-键以及N-甲基化存在于几乎所有可渗透的天然环肽中）。

细胞穿透肽估计已被大家熟知，含有多种碱性氨基酸（Arg和Lys）的短肽（通常为5-30个AA）已显示出能穿透生物屏障。

*蛋白酶稳定性

一些天然氨基酸残基更容易受到酶的作用，如天冬氨酸（Asp），天冬酰胺（Asn）和甲硫氨酸（Met）。肽酰胺键被许多蛋白酶和肽酶识别和切割，这对线性肽序列和未改变的游离氨基和羧基末端特别有效。肽稳定性可以通过N-末端的化学修饰来改善（N-甲基化产生几乎不能被肽酶识别的肽骨架，环孢菌素A在其主链上具有N-甲基化），如乙酰化。非蛋白质氨基酸（人类遗传密码中没有发现）不被人蛋白酶识别，可以增加治疗性肽的蛋白水解稳定性。

大多数肽酶识别L-氨基酸（大多数真核生物肽由这种形式组成），因此，用相应的D-氨基酸交换L-氨基酸可以使相应的肽更稳定，如去氨加压素（8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸）。

图13：醋酸去氨加压素

*增加循环半衰期

聚乙二醇化已被证明是延长治疗性肽的体内半衰期的有效策略，聚乙二醇化还减少吞噬作用和从血流中去除其缀合物，而且其大的流体动力学半径而尤其会妨碍肾过滤而延长半衰期。除聚乙二醇，天然可降解聚合物（如透明质酸（HA）和羟乙基淀粉（HES））已经成功建立了与肽的缀合。此时，要考虑到可能出现peginesatide类似过敏事件。

肽与大分子的空间位阻可能会干扰治疗化合物与靶标的相互作用，从而降低疗效。大分子，如聚乙二醇的缀合物由于超敏反应和补体激活而对健康有害（高达25%的人群具有抗PEG抗体）。

当然，增加蛋白酶的稳定性可以增加肽类药物的半衰期，奥曲肽包含较少氨基酸并含有D-构型色氨酸（Trp）残基的类似物，与生长抑素相比，其效力增加200倍，半衰期增加30倍。

图14：生长抑素和奥曲肽

随着司美格鲁肽多肽口服技术、人工智能+多肽、新型递送系统、偶联技术的出现，布局多肽药企也更加受到资本的青睐，是目前医药寒冬下为数不多的坚挺项，多肽药物的适应症在包括抗感染、抗肿瘤和心血管疾病等领域遍地开花。新型多肽创新药逐渐显露身影，多肽行业发展有望进入高速成长期。

图15：全球多肽临床注册情况（关键词：Peptide）

展望多肽药物的星辰大海，环肽的发展有目共睹。环肽，立足于抗感染半边天，逐渐向肿瘤、偶联药物多方向进军，相信在未来日子里必将大有可为。

参考文献

1.Costa L. Cyclic Peptides in Pipeline: What Future for These Great Molecules? Pharmaceuticals (Basel). 2023

2.Lamers C. Overcoming the shortcomings of peptide-based therapeutics. Future Drug Discov. 2022, 4, FDD75

3.D'Aloisio V. PepTherDia: database and structural composition analysis of approved peptide therapeutics and diagnostics. Drug Discov Today. 2021

4.Liu L. CyclicPepedia: a knowledge base of natural and synthetic cyclic peptides. Brief Bioinform. 2024

5.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202799s000lbl.pdf

6.Lamers C. Overcoming the shortcomings of peptide-based therapeutics. Future Drug Discov. 2022

7.Li X. Cyclic Peptide Screening Methods for Preclinical Drug Discovery. J Med Chem. 2022

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9.ttps://www.drugfuture.com/

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撰稿人 | Wind 药事纵横

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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