2023年获FDA批准的小分子新药及药物设计思路

2024-03-19

本文根据美国FDA官网的公开信息，解读了2023年获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和分子结构图底下的参考资料。部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。

小分子药物结构、机制与适应症汇总

获批的29个小分子的信息汇总如下：

1/20/2023: Brenzavvy (bexagliflozin)

基本信息：Bexagliflozin是TheracosBio研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前已经有多个SGLT2抑制剂上市，其中恩格列净（Empagliflozin）和达格列净（Dapagliflozin）占据的市场份额最高，2021年的销售额分别为58.29亿美元和32.74亿美元。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少。Bexagliflozin还是第一个获FDA批准的猫用SGLT2抑制剂。

分子设计思路：天然产物根皮苷（常见于苹果根皮中）是SGLT1（主要在肠道表达）和SGLT2的抑制剂，目前上市的多个SGLT2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造。

图1. 目前获批上市的部分SGLT2抑制剂。

1/27/2023: Jayprica (Pirtobrutinib)

基本信息：Pirtobrutinib是由Lilly公司开发（该药物最初由Redx Pharma研发，后续被Loxo Oncology以4000万美元收购，Lilly又于2019年以约80亿美元收购Loxo）的非共价BTK激酶抑制剂，用于治疗至少二线全身治疗（包括BTK抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。Pirtobrutinib与BTK野生型和C481突变体结合，从而抑制BTK激酶活性。

分子设计思路：Pirtobrutinib是针对BTK C481S（C481是第一代共价抑制剂的共价结合位点）突变的非共价抑制剂，没找到Pirtobrutinib的药物发现文章。

图2. 目前获批上市的BTK抑制剂。

1/27/2023: Orserdu (elacestrant)

基本信息： Elacestrant是由Stemline Therapeutics（意大利药企Menarini Group子公司）开发的口服雌激素受体拮抗剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD），用于治疗在至少一种内分泌治疗后疾病进展的，ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性。Elacestrant在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，包括对氟维司群、CDK4/6抑制剂耐药的ER+/HER2-乳腺癌模型以及具有雌激素受体1基因 (ESR1) 突变的模型。此前，SERD只有氟维司群（峰值销售超过十亿美元）于2002年上市，且需要肌肉注射给药。

分子设计思路： 没找到Elacestrant的药物发现文章。口服SERD的研发绝非易事，Sanofi和Roche的candidates都未能达到PFS的主要终点，目前临床阶段最值得期待的是AZ的camizestrant（AZD9833）。

图3. 目前获批上市的选择性雌激素受体拮抗剂。

2/1/2023: Jesduvroq (daprodustat)

基本信息：Daprodustat是由GSK开发的口服HIF-PH（缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶）抑制剂，用于每日一次治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病 (CKD) 引起的贫血。抑制HIF-PH可以稳定缺氧诱导因子，从而导致促红细胞生成素和其他参与纠正贫血的基因转录，类似于人体在高海拔地区发生的生理效应。CKD是一个日益增加的全球健康负担，影响着全世界7亿患者，据估计1/7的患者还患有贫血。CKD在美国影响着大约3900万人，其中大约600万人患有贫血。美国大约有810,000名终末期肾病 (ESRD) 患者。其中，有558,000名患者接受透析。

分子设计思路：脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase, PH）属于含铁双加氧酶，PH需要2-氧代戊二酸 (2-OG) 作为底物和铁作为辅助因子，daprodustat（GSK-1278863）是以2-OG类似物NOG为原型，添加嘧啶三酮骨架得到。

图4. HIF-PH抑制剂daprodustat（GSK-1278863）的分子结构。

图片来源：J. Pharmacol. Exp. Ther.

2/17/2023: Filspari (sparsentan)

基本信息： Sparsentan是由Travere Therapeutics公司开发的每日一次的口服药物，选择性靶向内皮素-1和血管紧张素 II（IgAN疾病进展中的两个关键途径），是第一个用于治疗IgAN疾病的非免疫抑制疗法。IgAN是一种罕见的进行性肾脏疾病 (RKD)，也称为Berger病，其特征是IgA（一种帮助身体抵抗感染的免疫球蛋白）在肾脏中积聚。IgA的沉积导致肾脏正常过滤机制崩溃，尿液中出现血液（血尿）、蛋白质（蛋白尿），且肾功能逐渐丧失。IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎类型，全球患者多达150,000人，也是肾小球疾病导致肾衰竭的主要原因。值得一提的是，Travere公司的创始人是臭名昭著的Martin Shkreli，为了摆脱和创始人的关联，改为了现在的名字。

分子设计思路： Sparsentan最早由BMS研发，几经易手直到2012年才到Travere手中。结合AT1受体拮抗剂厄贝沙坦（1997年上市）和ETA受体拮抗剂BMS-193884（terminated in phase 2）的优势片段，再对侧链和异恶唑磺酰胺部分进行SAR优化potency和口服生物利用度得到sparsentan。

图5. Sparsentan的分子设计总结。

2/28/2023: Skyclarys (omaveloxolone)

基本信息： Omaveloxolone是由Reata Pharmaceuticals开发的first-in-class口服药物，用于每天一次治疗16岁及以上的弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia）。Friedreich’s ataxia是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的。功能性frataxin的丧失会破坏铁硫簇的生物合成，诱导线粒体功能障碍并增加对氧化应激的敏感性。该疾病会对脊髓、周围神经和大脑造成进行性损伤，导致肌肉运动不协调、平衡不良、行走困难、言语和吞咽能力改变以及寿命缩短。Omaveloxolone的治疗机制尚不清楚，一般认为其属于NRF2激活剂（五环三萜类），通过抑制KEAP1激活抗氧化转录因子NRF2起作用。在美国，估计有5,000人患有弗里德赖希共济失调。

分子设计思路： Omaveloxolone属于五环三萜类分子（cyanoenone triterpenoids），是天然产物oleanolic acid（齐墩果酸，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等生物活性）的衍生物。大致的改造思路是增加迈克尔受体（亲电）基团，引入吸电子氰基进一步增强了反应性，从而提高抗氧化和抗炎活性并降低ROS水平。

图6. 齐墩果酸引入亲电基团改造得到Omaveloxolone。

3/9/2023: Zavzpret (zavegepant)

基本信息： Zavegepant是Pfizer研发的CGRP（Calcitonin gene-related peptide，降钙素基因相关肽，血管扩张神经肽）受体拮抗剂，适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。Zavegepant是第三代高亲和力、选择性和结构独特的小分子CGRP受体拮抗剂，也是临床开发中唯一具有鼻内和口服制剂的CGRP受体拮抗剂。CGRP是偏头痛的重要biomarker，在偏头痛发作时病人血液中的CGRP浓度明显上升。

分子设计思路：通过调研期刊和专利，总结已知CGRP受体拮抗剂共有的结构特征，得到hit，其Ki为0.55 nM，但该分子是CYP3A4的有效抑制剂且溶解性较差。对苯并噻吩侧链进行SAR，发现7-甲基吲唑在显著提高了活性且对CYP3A4有可接受的抑制。此外，在对喹唑啉酮的C-8位引入氟原子后，得到分子2（BMS- 694153）。不过2在水溶液中易被氧化，为此用缺电子sp2的次甲基替换对氧化敏感的苄基亚甲基，同时对哌啶-哌啶侧链进行简单的SAR改为N-甲基哌啶基-哌嗪（有两个可质子化的氮，提高水溶性），得到了BMS-742413（即上市药物zavegepant）。

图7. Zavegepant的分子设计总结。

3/10/2023: Daybue (trofinetide)

基本信息：Trofinetide是由Acadia Pharmaceuticals公司（与澳洲Neuren Pharmaceuticals合作）开发的第一个用于治疗2岁及以上的Rett综合征患者的药物（口服溶液）。Rett综合征是一种复杂、罕见的神经发育障碍，通常由MECP2基因的基因突变引起，该基因的缺陷已被证明会导致突触通讯受损。Rett综合征的特点是在6-18个月之前有一段正常发育期，随后出现显著的发育倒退。

分子设计思路：Trofinetide是IGF-1（胰岛素样生长因子1）的氨基末端三肽（甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸，GPE）的合成类似物（脯氨酸上多了一个甲基取代），提高了trofinetide对蛋白酶活性的代谢抗性和口服利用度，从而延长半衰期并做到口服给药。

图8. Trofinetide的分子设计总结。

3/22/2023: Rezzayo (rezafungin)

基本信息： Rezafungin是由Cidara Therapeutics开发的每周一次的棘白菌素（注射），用于治疗成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。Rezafungin通过抑制(1→3)-β-D-葡聚糖合酶从而扰乱真菌细胞壁的完整性来发挥作用。自1974年发现了第一种棘白菌素类（环状六肽）抗真菌药物（棘白菌素B）以来，有多个半合成的衍生物上市。

分子设计思路： 卡泊芬净（Caspofungin，2001年在美国上市）、米卡芬净（Micafungin，2005年在美国上市）、阿尼芬净（Anidulafungin，2006年在美国上市）和瑞扎芬净（Rezafungin，2023年在美国上市）是半合成的棘白菌素类抗真菌药物。如下图所示，细框表示源自真菌代谢的天然产物前体，粗框为半合成的上市药物。Anidulafungin用烷氧基三苯基侧链取代天然存在的脂肪酸侧链降低了棘白菌素 B 的溶血作用。Rezafungin是阿尼芬净的结构类似物，其中R2位置的半缩醛胺被胆碱胺醚取代。通过这种修饰，提高了药物在溶液中的稳定性和药代动力学，并延长了药物在体内的作用。

图9. 上市的棘白菌素类抗真菌药物的分子结构。

图片来源

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J. Enzyme Inhib. Med. Chem.

3/24/2023: Joenja (leniolisib)

基本信息： Leniolisib是由Pharming（从诺华获得许可）开发的口服PI3K-δ（活化磷酸肌醇3-激酶-δ）激酶抑制剂，用于治疗12岁及以上患者的PI3K-δ综合征 (APDS)。Leniolisib通过阻断 PI3K-δ的活性结合位点来抑制PI3K-delta。在酶活测定中，leniolisib对PI3K-delta的选择性高于PI3K-alpha（28 倍）、PI3K-beta（43 倍）和PI3K-gamma（257 倍），以及其它的激酶组。在细胞测定中，leniolisib降低了pAKT通路活性并抑制了B细胞和T细胞亚群的增殖和激活。

分子设计思路： 研究人员根据此前得到的pan-PI3K/mTOR分子BEZ235，简化分子得到核心骨架2，随后进行SAR优化对PI3K-δ的选择性得到化合物3，再优化对hERG的抑制和代谢不稳定性得到分子4，最后再进行SAR并提高结晶体的溶解度得到leniolisib。

图10. Leniolisib的分子设计总结。

5/12/2023: Veozah (fezolinetant)

基本信息： Fezolinetant是由Astellas研发的神经激肽3 (NK3) 受体拮抗剂，用于治疗因绝经引起的中度至重度血管舒缩症状（VMS, vasomotor symptoms）。Fezolinetant是第一个获FDA批准上市的NK3受体拮抗剂，可阻断NKB与kisspeptin/神经激肽 B/强啡肽 (KNDy) 神经元的结合，从而调节体温调节中心的神经元活动。Fezolinetant对NK3受体具有高亲和力（Ki = 19.9-22.1 nM），相比NK1或NK2受体高450多倍。

分子设计思路： 首先通过高通量筛选得到活性很好d hit分子1，但由于1存在溶解度、微粒体稳定性和脱靶安全性等问题，研究人员对分子1的骨架进行生物电子等排，得到了口服利用度和溶解度显著提高、肝稳定性良好的分子2（shape和field相似性>70%）。但2的活性较差，为此需要通过SAR提高生物活性。由于没有靶标晶体结构，所以研究人员通过对环骨架的各位点进行SAR。通过以ΔLLE ≥ 0（即LLE ≥ 4.2）和ΔpKi ≥ 2（即pKi ≥ 7.3）为具体优化目标，同时参考LE、Fsp3、溶解度和CYP的IC50等参数，优化得到符合预期的lead分子3。最后，将3中的4-(噻吩-2-基)苯基修改为最初的4-氟苯基，噻唑优化为噻二唑（为了规避噻唑潜在的生物毒性），得到了上市药物Fezolinetant。Fezolinetant的亲脂性 (ΔlogD7.4）相比3降低了1.5，而活性基本不变，使得LLE提升至6.1。此外，Fezolinetant还有更优的hERG和CYP安全性，对NK1R和NK2R亚型表现出 >2.5-log 选择性，并且在广泛的CEREP脱靶筛选中具有高度选择性。

图11. Fezolinetant的药物设计。

5/23/2023: Xacduro (sulbactam, durlobactam)

基本信息： Xacduro是由Innoviva（2022年收购Entasis Therapeutics所得）开发的复合药物：包括sulbactam（一种β-内酰胺类抗菌药物和β-内酰胺酶抑制剂）和durlobactam（一种β-内酰胺酶抑制剂），用于治疗由鲍曼不动杆菌-醋酸钙复合体（ABC）的敏感分离株引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎 (HABP/VABP)。Sulbactam是一种β-内酰胺类抗菌剂和Ambler A类丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，由于其抑制ABC的青霉素结合蛋白PBP1和PBP3而具有杀菌活性，PBP1和PBP3是细菌细胞壁所需的必需合成酶。Durlobactam是一种二氮杂双环辛烷非β-内酰胺、β-内酰胺酶抑制剂，可保护Sulbactam免受某些丝氨酸-β-内酰胺酶的降解。单独的Durlobactam对ABC分离株没有抗菌活性。在美国，约63%的鲍曼不动杆菌分离株具有多重耐药（MDR），常表达多种D类β-内酰胺酶。

分子设计思路： sulbactam是半合成的青霉素类抗生素（80年代上市的老药）。Durlobactam则是在avibactam（2015年上市）的结构基础上，通过SBDD和计算化学，经过简单的分子修饰（增加了双键和甲基），提高了分子的化学反应性、改善与D类酶的结合和优化PK得到。

图12. Durlobactam的药物设计总结。

5/25/2023: Paxlovid (nirmatrelvir, ritonavir)

基本信息：Paxlovid是由Pfizer研发的新冠口服药物，由奈玛特韦（Nirmatrelvir）和利托那韦（ritonavir）组成，用于治疗有进展为重症风险的轻度至中度新冠患者。Nirmatrelvir是SARS-CoV-2-3CL蛋白酶（又称为主蛋白酶）的可逆共价抑制剂。

分子设计思路：Nirmatrelvir的P1和P2位点参照Gln和Leu改造为环状，借鉴了感冒药rupintrivir的γ-lactam片段和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的氮杂双环。Nirmatrelvir的P3/P4位点则是基于改善溶解性、渗透性和口服利用度等成药性优化得到。最后通过PK研究发现加入利托那韦能改善代谢消除率，得到临床药物PAXLOVID™。更多关于Paxlovid的信息可以查看《从SARS到SARS-CoV-2，辉瑞新冠口服药物的分子设计》和《从感冒药到HCV药物，辉瑞新冠药物Paxlovid隐含的设计细节》。

图13. 分别为Nirmatrelvir和ritonavir的分子结构。

图14. Nirmatrelvir的药化设计策略分析。

5/26/2023: Inpefa (sotagliflozin)

基本信息：Sotagliflozin是由Lexicon Pharma研发的SGLT1和SGLT2抑制剂，用于降低心血管死亡、心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊风险。约有670万美国人患有心力衰竭，预计到2030年患病人数将上升到800万。心力衰竭是65岁及以上人群住院的主要原因，每年约有130万人住院。心力衰竭患者在出院后的头30天内发生心力衰竭事件的风险最高，7%的患者在一个月内死亡，25%的患者再次住院。此前已经有超过7款SGLT2抑制剂在全球上市，绝大多数适应症为2型糖尿病，也有部分为心衰适应症。

分子设计思路： 天然产物根皮苷（常见于苹果根皮中）是SGLT1（主要在肠道表达）和SGLT2的抑制剂，目前上市的多个SGLT2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造。Sotagliflozin的分子结构与AZ的达格列净（Dapagliflozin）非常相似，只是葡萄糖单元的5号位的羟甲基改为了甲硫基。

图15. 目前获批上市的部分SGLT2抑制剂。

6/23/2023: Litfulo (ritlecitinib)

基本信息：Ritlecitinib是由Pfizer开发的口服治疗药物，用于治疗12岁及以上患者的严重斑秃。Ritlecitinib通过与ATP位点结合，不可逆地抑制JAK3和肝细胞癌 (TEC) 家族激酶。目前尚不清楚特定JAK或TEC家族激酶的抑制与治疗效果的相关性。斑秃是一种自身免疫性疾病，其特征是头皮、面部或身体上出现片状或完全脱发。它具有潜在的免疫炎症发病机制，当免疫系统攻击身体的毛囊并导致头发脱落时就会发生。斑秃影响着美国近 700 万人和全球约 1.47 亿人。此前，Lilly和Incyte的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼（2018年首次上市）于2022年获批了斑秃适应症。

分子设计思路： Ritlecitinib是以Tofacitinib的结构为基础，通过SBDD优化了对JAK3的选择性而来（Abrocitinib、Tofacitinib和Ritlecitinib都来自Pfizer）。

图16. 目前获FDA批准上市的JAK抑制剂（以FDA上市时间为准）。

10/12/2023: Velsipity (etrasimod)

基本信息：Etrasimod是由Pfizer开发的1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，以高亲和力与S1P受体1、4和5结合，用于治疗成人中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。

Etrasimod部分地、可逆地阻断淋巴细胞从淋巴器官流出的能力，减少外周血中淋巴细胞的数量。UC是一种自身免疫性疾病，影响北美和欧洲约380万人，症状包括出血和慢性腹泻、腹痛和失禁等。

分子设计思路：首先通过内部HTS确定磺酰胺1是S1P1受体（EC50 = 6.7 nM）的有效激动剂。但芳基磺酰胺类似物在口服给药后不能有效降低小鼠的淋巴细胞计数。分别用吲唑和1,2,4-恶二唑取代苯环和磺酰胺，得到体内potency提高的分子2。随后，i）在吲唑环上引入酸性侧链，模拟S1P中发现的磷酸盐残基；ii）用二氢吲哚替换吲唑类环；iii）用氰基替换苯环的其中一个三氟甲氧基，发现二氢吲哚3在淋巴细胞降低实验中产生最大反应，将其作为lead。

3对心脏表达的S1P3亚型的选择性（S1P3的激动会导致啮齿类动物心动过缓）非常好，且半衰期相对上市药物Fingolimod缩短明显（长达6-9天，停药后外周淋巴细胞水平恢复正常需要1-2个月），符合最初的优化目标。遗憾的是静脉输注24小时后，在大鼠大脑和脑脊液中检测不到4。提高CNS渗透性（可通过直接作用于星形胶质细胞上表达的S1P1来减少神经炎症）是进一步优化的重点。用甲氧基替换1,2,4-恶二唑linker，并对苯环的取代基进行优化得到上市药物Etrasimod，其相对于4得到改善的CNS暴露，脑-血浆（B/P）比率为1.9。

图17. Etrasimod的药物设计。

10/26/2023: Agamree (vamorolone)

基本信息：Vamorolone是由Santhera开发的是糖皮质激素受体的部分激动剂（皮质类固醇），用于治疗2岁及以上的杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者。美国的DMD患者约有11,000-13,000人，目前的标准治疗是皮质类固醇（尽管其存在严重的不良事件），大约70%的患者同时接受皮质类固醇治疗。

DMD是最常见的肌营养不良症，是一种X连锁隐性遗传病（几乎只影响男性），其特征是DMD基因（人类基因组中最大的基因）发生突变，并且编码的肌营养不良蛋白丢失。DMD的特点是肌肉功能退化。患有这种罕见的致命疾病的患者会慢慢失去行走能力并出现呼吸衰竭，平均预期寿命低于30岁。

分子设计思路：Vamorolone显然是皮质醇（氢化可的松）和泼尼松龙（1,2-脱氢皮质醇）的衍生物，结构上少了羟基，多了双键和甲基。Vamorolone多出来的双键已被证明可以去除与糖皮质激素受体的分子接触位点，并导致“解离”特性，即反式激活活性相对丧失，但保留反式抑制活性。反式激活引发了GR介导的药物活性的许多安全问题，而反式抑制则提高了抗炎功效。

图18. Vamorolone的药物设计。

11/8/2023: Fruzaqla (fruquintinib)

基本信息： Fruquintinib（呋喹替尼）是由和黄医药开发（2023年1月以11.3亿美元授权给武田制药）的一款口服的高选择性、强效的VEGFR-1/2/3（IC50分别为33、35和0.5 nM，对其它激酶选择性较好）抑制剂，用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗EGFR治疗（RAS野生型）的患者。

在美国，2023年将诊断出约153,000例新发CRC病例，占所有新发癌症病例的7.8%。大约70%的CRC患者无论是在诊断时还是治疗后都会出现转移性疾病。

分子设计思路：此前已有多款VEGFR抑制剂上市，其中市场表现最好的是Lenvatinib。如图3所示，呋喹替尼和Lenvatinib还是有不少相似之处。呋喹替尼主要改动的地方在杂环上多了一个N，以及用呋喃环替换了苯环上原有的极性侧链。

图19. 部分上市的VEGFR抑制剂。

11/15/2023: Defencath (taurolidine, heparin)

基本信息：Defencath是由CorMedix开发的是牛磺罗定（taurolidine，噻二嗪类抗菌剂）和肝素（抗凝剂）的组合，用于降低通过中心静脉导管（CVC）接受血液透析 (HD) 的成年肾衰竭患者导管相关血流感染 (CRBSI) 的发生率。CRBSI在CVC患者中很常见。大约80%开始血液透析的患者将插入CVC以建立血管通路。每年使用CVC等血管内装置的患者会发生约250,000例CRBSI，导致约1/4的感染患者死亡。血液透析中的 CRBSI由多种病原体引起，其中许多病原体具有抗生素耐药性。

分子设计思路：没找到牛磺罗定的药物发现文章。牛磺罗定源自内源性氨基酸衍生物牛磺酸。牛磺罗定在体内代谢为牛磺酸酰胺，最终生成牛磺酸和水，释放羟甲基，与细菌细胞壁中的胞壁蛋白以及内毒素和外毒素的氨基和羟基发生化学反应。该反应使细菌细胞壁的内毒素以及复杂的多糖和脂多糖成分变性，并使敏感的外毒素失活。

图20. 牛磺罗定的抗菌机制。

来源：PLoS ONE 2010, 5(1): e8927.

11/15/2023: Augtyro (repotrectinib)

基本信息：Repotrectinib是由BMS开发（2022年41亿美元收购Turning Point获得）的酪氨酸蛋白激酶（ROS1）抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成年患者。Repotrectinib是原癌基因ROS1和TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。包含ROS1结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力，从而导致不受限制的细胞增殖。

ROS1融合发生在约1-2%的NSCLC患者中。ROS1阳性肿瘤患者的平均年龄为50岁，往往比普通肺癌患者更年轻，其中女性多于男性，并且可能几乎没有吸烟史。ROS1阳性肺癌往往具有侵袭性，通常可扩散至大脑。

分子设计思路：由于TRK激酶结构域的二次突变，总是会产生获得性耐药。TRKA中最常见的突变为G595R和G667C，分子模型表明， G595R突变引入了larotrectinib羟基吡咯烷基团的空间位阻（图5）。同样， G667C突变增加了larotrectinib的二氟苯基的空间位阻。为了克服上述耐药突变，开发了两种大环化合物LOXO-195和TPX-0005（即Repotrectinib），与larotrectinib的骨架相比，引入更大的构象刚性，并避免与R595和C667的空间clash。

图21. Repotrectinib的药物设计。

来源：J. Med. Chem. 2020, 63, 10726–10741.

11/16/2023: Truqap (capivasertib)

基本信息：Capivasertib是由阿斯利康开发的丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（AKT1-3）的ATP竞争性抑制剂，与氟维司群联合用于治疗患有激素受体（HR）阳性、HER2阴性、患有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。PI3K-Akt-mTOR通路是人类癌症中最常失调的信号通路之一，已被证明可以介导对细胞毒性、抗激素和靶向治疗的耐药性。Akt是该信号通路中的关键节点。

2020年，全球有超过200万患者被诊断患有乳腺癌，近685,000 死亡。HR阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，超过65%的肿瘤是HR阳性且HER2低或阴性。PIK3CA、AKT1和PTEN突变影响高达50%的晚期HR阳性乳腺癌患者。

分子设计思路：高通量的fragment虚拟筛选将氮杂吲哚1鉴定为PKB（即Akt）的ATP竞争性配体。该片段通过SBDD优化为6-苯基嘌呤2。用哌啶取代2中的苯基并引入4-氨基得到3（碱性胺与Glu和Asn分别形成盐桥和氢键）。为了与P-loop的亲脂口袋相互作用，引入芳香族基团，得到氯苯基取代的分子4。当用4-氯苄基替换4-氯苯基，得到的分子5对PKA的选择性提高至约30倍。但5具有高体内清除率和低口服生物利用度，需要进一步优化。尝试了不同位置的SAR，发现通过简单地在5的4-氨基哌啶引入4-酰胺（调整了pKa/溶解度），即可得到PK显著提高的分子6。

然而，分子6对ROCK2激酶的选择性仅为5倍（ROCK2抑制剂已被证明可显著降低血压并导致心率和心肌收缩力增加），且对hERG的IC50达到5μM。突破点在于苄基的α-碳取代，首先用碱性侧链取代，发现携带碱性基团的侧链会导致高清除率和低口服生物利用度；随后引入的中性尤其是含羟基（改善hERG抑制活性的常见策略）的侧链则显著提高了对ROCK2和hERG的选择性，最终得到上市药物Capivasertib。

图22. Capivasertib的药物设计。

11/27/2023: Ogsiveo (nirogacestat)

基本信息：nirogacestat是由SpringWorks Therapeutics开发的口服γ分泌酶抑制剂，用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成年患者。硬纤维瘤是局部侵袭性和侵袭性软组织肿瘤，可导致严重的发病率。此外，当重要结构受到影响时，硬纤维瘤可能会危及生命。虽然硬纤维瘤不会转移，但现有的超适应症全身治疗通常难以治愈，并且手术切除后复发率高达77%。

分子设计思路：没找到nirogacestat的药物发现文章。查阅文献nirogacestat应该是参考二肽类似物DAPT（Aβ IC50 = 20 nM）优化而来。

图23.nirogacestat的药物设计。

12/5/2023: Fabhalta (iptacopan)

基本信息：旁路途径（AP）是补体激活的放大环，是各种人类疾病的促成因素，包括年龄相关性黄斑变性（AMD），阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）等。AP的补体系统成分包括蛋白酶因子B (FB)和蛋白酶因子D (FD)等。FB是一种类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏和巨噬细胞产生，以潜伏形式在人体血液中循环。通过抑制FB可以阻断AP放大循环，用于治疗多种补体介导的疾病。

Iptacopan是由诺华研发的FB抑制剂，用于治疗PNH。Iptacopan与补体旁路途径的FB结合，调节C3的裂解、下游效应子的产生以及末端途径的扩增。在PNH中，血管内溶血 (IVH) 由下游膜攻击复合物 (MAC) 介导，而血管外溶血 (EVH) 由C3b调理作用促进。Iptacopan在补体级联的替代途径中发挥近端作用，控制C3b介导的EVH和末端补体介导的IVH。

分子设计思路：通过高通量筛选鉴定出氨基咪唑啉1（IC50 = 6.6 μM，SPR Kd = 10 μM)片段。考虑到萘环骨架不容易进行SAR，且萘基的非极性性质可能会使与相对极性的S1口袋很难产生positive的相互作用，用相对极性的吲哚环取代萘环。同时，用不同碱度的胺来替换咪唑啉，发现哌啶衍生物18的IC50为50 μM。18的结构简单（MW = 242.4），加上哌啶的C-2和C-4方便衍生化，从而提供新的SAR位点：1）在哌啶的2位引入苯基得到化合物19，其共晶结构显示哌啶的C-4位能够生长到S3口袋中；2）在哌啶的C-4位引入-OMe得到的21可以显著提高效力，还表现出α2c受体结合亲和力的显著降低 (IC50 = 11 μM)。值得一提的是，当21的苯基换为羟基，得到的哌啶29相比21效力提高了2倍。

29与FB的共晶揭示了羟基和结晶缓冲液中的硫酸根离子之间的相互作用，与Arg192、Val218和Asn220B形成了复杂的氢键网络。为了进一步提高potency，尝试通过在哌啶的C-2位置引入极性官能团来模拟这种相互作用。重新评估了29和19与FB结合的晶体结构，发现19中苯环的对位位置完美，可以将取代基放入硫酸盐占据的空间中。在苯环对位连上羧酸，得到的35相比29的potency提高了近100倍。此外，酸的添加消除了hERG和肾上腺素能受体活性，但35在不同物种间存在功能活性差异。猜测填充S3口袋应该会增强对抗人类酶的效力，也可能导致小鼠效力随之增加。最后，在哌啶的C-4处用乙氧基替换甲氧基能更深地扩展到S3口袋，用吲哚C-5甲氧基替换甲基提供了更大程度的眼部AP抑制，最终得到上市药物iptacopan。

图24. Iptacopan的药物设计。

撰稿人 | 智药邦

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

2023年获FDA批准的小分子新药及药物设计思路

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