翰森制药与普米斯扩大开发EGFR / cMet双抗合作，进一步开发EGFR / cMet ADC

2024-03-16

2024年3月14日，翰森制药宣布，在2022年首次合作的基础上，进一步扩大同普米斯战略合作关系。普米斯将许可翰森制药使用普米斯自主研发的抗EGFR/cMet双特异抗体HS-20117/PM1080用于开发抗体药物偶联物产品（ADC 产品）。根据许可协议，翰森制药将获得普米斯的独家许可，在全球范围内将HS-20117/ PM1080用于ADC产品的开发、生产、商业化，并有权进一步分许可。普米斯将获得翰森制药支付的首付款和基于ADC产品的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，合计不超过50亿元人民币，以及基于全球净销售额的分级特许权使用费。

HS-20117/PM1080是一款1+1异源二聚体结构的EGFR/cMet双特异性抗体，通过特异性靶向肿瘤抗原EGFR和cMet抑制肿瘤生长和存活，目前正处于I期临床研究阶段。

翰森制药在ADC时代开始在国内崭露头角，旗下B7H4 ADC，B7H3 ADC相继对外授权给GSK，成为ADC创新药赛道冉冉升起的新星，完成了一次质的转变。

普米斯成立于2018年，那时候M7824号称第二代PD-1抗体，普米斯以此为切入点，迅速开展管线建设，但很不幸，在2021年，M7824历经多次失败，遭受重击，普米斯的运气差了点。但普米斯强大的管线建设能力，后续开发PDL1/VEGF，EGFR/cMET，以TIGIT为底的单抗，双抗管线，以及41BB双抗管线，以此来充实管线，增大容错率。虽然2021年已经来到了ADC时代，传统单纯的抗体企业已经不再受资本青睐。但普米斯管线中，诸如PDL1/VEGF，EGFR/cMET仍然具有很大的开发潜力。也就有了如今同一管线两次授权的故事，强大的执行力可以挽救公司于水火。

关于EGFR/cMET的双特异抗体，2023年10月26日，强生的埃万妥单抗注射液（Rybrevant/Amivantamab）在国内申报上市申请获得受理。埃万妥单抗是强生旗下的一款EGFR/cMET的双特异抗体。该抗体已经在2021年5月21日获得FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展、携带EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。

在MARIPOSA研究中，针对EGFR外显子19缺失（ex19del）或替代突变局部晚期或转移性NSCLC患者，埃万妥单抗联合lazertinib对比奥希替尼和lazertinib单药一线治疗的疗效。在无进展生存期方面和总生存期方面，埃万妥单抗都表现出具有统计学和临床意义的改善。体现这一双抗的开发价值。

但EGFR/cMET双特异抗体，跟EGFR/cMET ADC机制并不相同。EGFR/cMET ADC为靶向化疗，而EGFR/cMET双特异抗体是通过阻断靶点本身的机制，同时引起NK等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。ADC和抗体，是有明显区别的，在很大程度上并不等同。但同样都具有很大的开发价值。

虽然埃万妥单抗联合lazertinib优于奥希替尼，但奥希替尼联合化疗数据更是惊艳。奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机临床试验——FLAURA2研究公布临床试验结果，PFS结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，两组经BICR评估的中位PFS分别为29.4个月 vs 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS分别为25.5个月 vs 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001），使得疾病进展或死亡风险均降低了38%。安全性结果显示，并未发现新的安全信号，奥希替尼联合化疗整体安全可控。

这为后续奥希替尼联合ADC提供了一定的理论基础。当然可以EGFR ADC，或者EGFR/cMET ADC。当然埃万妥单抗联合lazertinib进一步联合化疗也未尝不可。或许疗效也更加惊艳。

百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1,在38例经治（既往中位治疗线数为4，且34例为第三代 EGFR-TKI 经治）的EGFR突变阳性NSCLC患者中，治疗的客观缓解率（ORR）高达63.2%，疾病控制率（DCR）为 89.5%。BL-B01D1在末线治疗中取得积极进展，以目前数据来看远优于单独化疗的以往数据。

2023年11月29日，艾伯维（AbbVie）公布单臂2期LUMINOSITY试验的主要结果，该试验评估其在研疗法telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）用以治疗c-Met蛋白过度表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型、晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。Telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）的设计为VC-MMAE。

根据独立中心审评（ICR）分析的试验结果显示，肿瘤c-Met高度表达和中度表达患者的总缓解率分别为35%和23%。此外，其他终点显示了有意义的临床结局，包括c-Met高度表达和中度表达患者的中位缓解持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为14.6个月和14.2个月。Teliso-V的安全性特征与既往结果一致，未发现新的安全性问题。Teliso-V单药治疗的不良事件通常为可控且耐受良好。艾伯维将继续TeliMET NSCLC-01临床3期试验的患者招募，并与全球监管单位讨论支持该药物获得加速批准的潜力。

大约 85% 的肺癌被归类为 NSCLC ，尽管治疗取得了进步，然而肺癌仍然是全世界男性和女性癌症相关死亡的主要原因。在大约 25% 的晚期 EGFR 野生型 NSCLC 患者中发现了 C-Met 蛋白过度表达，并且与这些患者的不良预后相关。

所以，这两项临床研究在一定程度上为靶点验证做了很好的铺垫。同时，EGFR/cMET ADC阿斯利康也在开发之中，双抗ADC不同的结构其效果有很大的差异。我们期待最后的结果。

EGFR，cMET作为肺癌领域重要的布局靶点，如果其ADC联用奥希替尼能够走到一线，那势必会有一个美好的商业前景。

撰稿人 | Antibody Research

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发