抗体偶联药物（ADC）外包领域中存在的一些“利”与“弊”

2023-12-07

想象一下，如果您可以服用一种剧毒抗癌药物，并将其以细胞维度输送到需要到达的地方，这样就不会破坏健康细胞。这就是抗体偶联药物 (ADC) 的前景和领域。ADC 是一种药物疗法，通过将单克隆抗体与细胞毒性有效载荷（“药物”）偶联而产生，旨在能够特异性靶向肿瘤细胞，然后将有效载荷直接部署到目标，减少脱靶效应和细胞毒性分子的全身暴露。由于其在体内的有效性，ADC 是增长最快的肿瘤药物方案之一。

ADC 的特点

诺贝尔奖获得者、德国科学家Paul Ehrlich是“化疗”一词的创造者，他在一百多年前就萌生了靶向治疗的想法。直到 20 世纪 80 年代，才进行了第一次 ADC 试验，从中积累了令人难以置信的大量知识。第一个被批准的 ADC 是 2000 年用于治疗急性髓系白血病的gemtuzumab ozogamicin（辉瑞的Mylotarg）。它是一种与加利车霉素（一种细胞毒性抗生素）结合的 CD33 抗体。

ADC 具有三个主要组成部分：抗体、细胞毒性有效载荷和连接子。虽然已经在很大程度上了解了抗体分子和细胞毒性小分子，但连接子作为 ADC 结构的一部分提出了额外的挑战。连接子的设计目的是确保细胞毒性化学物质保持附着在抗体上，直到其在肿瘤细胞部位释放。这些连接子通常有两种形式：可裂解连接子和不可裂解连接子。以前的连接子通过水解、蛋白水解或还原等机制“裂解”。而不可裂解物则保持完整，直至发生溶酶体降解。虽然不可裂解的分子可以通过不过早释放来产生更好的潜在安全性，但理论上发生的一个特征是“旁观者杀伤”，其中细胞毒性有效载荷在肿瘤微环境附近或周围释放，这可以破坏支持肿瘤的细胞环境（可能是有益的效果），并且不可裂解的连接子似乎与旁观者杀伤的理论潜力较低有关。

由于其单克隆抗体 (mAb) 主链，ADC 作为生物药（而不是小分子或其它类型的分子）受到 FDA 监管。

尽管 ADC 的设计可以高度特异性地靶向肿瘤细胞，但仍存在细胞毒性元素过早释放到体内的风险，从而产生所谓的脱靶脱肿瘤不良事件。事实上，ADC 的主要目标是针对正确环境的高特异性、有效载荷的高部署功能毒性以及系统性的低总体毒性。

ADC 是否适合外包

由于此类药物面临严峻的挑战，大多数 ADC 开发商选择外包其治疗分子的生产。例如，生物偶联是 ADC 分子的关键组成部分，不具备这方面专业知识和能力的公司需要外包开发才能有效地做到这一点。据估计，未来十年，将 ADC 外包给合同开发和制造组织 (CDMO) 的数量将会增长，复合年增长率 (CAGR) 为 13%，大约是 CDMO 行业本身预期 CAGR 的两倍。如果我们按照预测极限进行计算，那么 CDMO 的 ADC 总体比例（相对于其它药物）将比现在更高。

以下是抗体偶联药物外包领域中存在的一些优点和缺点。

优点

技术专长 - 如果开发商没有现有的基础设施来进行所需的复杂生产或测试，那么将 ADC 外包给 CDMO 会有所帮助。ADC 具有一些与之相关的、具有挑战性的化学性质，并且需要适当的分析专业知识。
监管专业知识 - 如上所述，外包ADC 有助于抵消监管领域所需的一些专业知识。ADC 与生物药一样受到监管，但仍然有所不同。从事这项工作的 CDMO 拥有监管专业知识，可帮助确保适当地进行生产和测试，从而简化新药的成功获批之路。
复杂的供应链 - ADC的供应链相对复杂，将其生产外包，使CDMO能够承担这项工作，这可能是他们的核心竞争力，从而有可能获得更高的成功率，并通过减少内部错误的可能性而降低总体成本。

缺点

质量 - 值得注意的是，CDMO 市场的主要参与者继续以非常高的质量生产产品。缺点是外包给 CDMO 时需要远程监控和监督质量。与确保内部生产的药物质量相比，它增加了物流挑战，特别是对于生产像 ADC 这样复杂的分子。
制剂和生产挑战 - 由于每个ADC 的特性，平台可能无法简单地工作，同时，生产可能涉及多个处理中间体的组织的复杂协调和调度。这必然与上述质量要素相关。

总结

复杂的情况需要创新的解决方案。正如爱因斯坦曾经说过的那样：“我们面临的重大问题无法以我们创造这些问题时的思维水平来解决。” ADC 是一个复杂的生产挑战，但作为治疗药物已经提供并证明了巨大的前景。因此，他们值得努力克服制剂和生产以及临床挑战。它们还提供了一种在机制上不同于其它治疗方法的治疗方法，这增加了我们治疗各种疾病患者的总体成功几率。

外包并不总是代表解决方案，但根据挑战，出于多种原因，它可能是一个非常有效的解决方案。事实证明，抗体偶联药物尤其如此，它代表了我们药物库中的一种新型治疗方式。不变的是“不同并不总是更好，但更好总是不同。”

原文：B. Locwin, ABCs of ADCs: A Brief Primer. Contract Biopharma, 2023.

撰稿人 | 生物工艺与技术

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发