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制药的可持续发展 : 小分子药的连续化生产设备

Furan 2023-11-10

传统批次性的生产模式设施运行效率低，药品生产周期长，面对不断增长的新药开发需求和疑难杂症定制化的解决方案，传统的生产模式并无法满足。

在科技日新月异的当下，与汽车生产等全自动化产线相比，制药化工领域的生产工艺在这70年间改变并不是很大。传统批次性的生产模式设施运行效率低，药品生产周期长，面对不断增长的新药开发需求和疑难杂症定制化的解决方案，传统的生产模式并无法满足。麻省理工学院化学工程系教授伯恩哈特·特劳特BERNHARDT L. TROUT分析了药品生产的进化过程和生产效率。

在批量生产中，固体口服剂型的典型交付周期可能长达1年，如果需求发生重大变化，这可能导致药物短缺。除了生产时间和占地面积的大幅减少外，连续制造还显著降低了制造成本以及所涉及的单元操作数量。在批量加工中，质量控制测试失败可能会导致大量材料被浪费。而连续制造可以与在线分析相结合，以不断监控工艺材料，并在异常情况下及时停止。

MIT的伯恩哈特教授联合诺华开发了小分子药的连续化生产设备，该项目成功开发并运营了第一条能够生产医药产品的端到端（End to End）连续生产线。解决了生产效率问题，还可以给产量很小的“孤儿药品”提供有经济效益的生产机会。

整套连续生产设施从投料到溶剂回收，集成了6个工艺系统：投料、合成、分离、干燥、制剂、回收。其占地面积约30.7平方米，总停留时间小于30小时，吞吐量高达4800片/小时。

1. 投料、溶解和净化

Feeding, Dissolution and Clarification.

2. 活性成分反应和结晶

API Reaction and Crystalization.

多级MSMPR结晶器是执行结晶的最简单和最通用的系统，通常用于将分批结晶转化为连续结晶。

不同阶段连续反应

在连续式生产系统下，集成控制系统具有远程I/O模块、虚拟I/O模块、可编程逻辑控制器（PLC）、监控和数据采集（SCADA）以及分布式控制系统（DCS）等的系统部署，以实现不同规模的过程控制需求。

3. 过滤

Filtration.

专有的连续、小型旋转过滤和洗涤系统可净化其中含有活性药物成分或中间体的悬浮液。

4. 滚筒干燥

Drum Drying.

新型连续干燥器在几分钟内将含有原料药的浓缩或稀释悬浮液转化为干燥、可流动的粉末。悬浮液沉积在两个加热的旋转滚筒上，形成薄层，迅速干燥。整个系统处于真空状态，允许工艺材料保持在较低的温度。然后将干燥的原料药输送至下一个装置操作。在线PAT允许实时测量粒度、残留溶剂和晶体形态。

5. 挤压成型

Extrusion Molding Coating（EMC）

EMC单元的平均停留时间为几分钟，并且是完全封闭和自动化的。据了解EMC装置已作为独立装置运行和集成连续制造试验工厂的一部分进行了广泛研究，并在多天的集成运行中证明了其鲁棒性和再现性。

6. 溶剂回收

Solvent Recovery System

由于制药行业相对溶剂密集，回收溶剂对于实现可持续加工目标至关重要。为端到端ICM中试装置设计了双溶剂系统的连续溶剂回收系统。然后，这些回收的溶剂可以在制造过程中重复使用，这大大减少了对新溶剂的需求，并显著减少了浪费。可回收的溶剂类型包括脂族芳香族、卤代、醇、酮和酯等。

ICM实现了无缝的端到端连续生产过程，将原料药形成步骤与最终药物产品配方相结合。重要的基本原则包括连续流动、端到端策略、系统方法和集成控制系统。

在监管机构的鼓励下，制药行业正在转向连续制造。

撰稿人 | Furan 碳明科技

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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