浅谈隔离器漏率与无菌生产的关系

Shengyi 2023-10-16

随着隔离器的应用和普及，越来越多制药厂采用了隔离器做核心无菌灌装区域的保护形式。也认识到隔离器并不是“绝对”的隔离，隔离器也是有泄漏的，而且漏率标准也不尽相同。那么隔离器漏率是否会对无菌生产产生影响呢。

首先花些时间回看一下隔离器历史，也许可以知道为何隔离器要控制漏率。按照今天的标准，早期的无菌灌装是原始的。在 20 世纪 30 年代及其后，手套箱才被应用于类似的目的，之后进行改进，包括了使用某种形式的空气过滤。

1930年的无菌灌装形式和手套箱

但直到第二次世界大战后，高效空气过滤器才出现，传统的洁净室概念才应运而生。从那时开始，出现了沿用至今的洁净区域无菌保护的基本原理：基于单向气流 Unidirectional AirFlow。

而为了避免操作员移动造成的空气置换影响，出现了悬挂的塑料膜的隔离器，早期的柔性薄膜工艺隔离器用于饲养无菌动物，而在制药业内，则多应用于无菌检测。

当然也尝试使用柔性隔离器进行无菌灌装等无菌工艺操作，之所以转向在灌装设备上安装柔性隔离器，很大程度上是由于需要无菌灌装疫苗和血液制品等对热不稳定的产品。另一个考虑因素是某些对操作者有害的产品的制备，如激素或细胞毒性制剂。

这种尝试显然是成功的，但在过程中，也发现了问题，由于早期灌装设备的设计，在使用正压隔离器时，空气泄露会导致净化剂泄露至周围环境中。这会带来一些隐患，比如过氧化氢蒸汽 VPHP，OSHA就要求暴露限度PEL为1ppm（8小时加权平均值（TWA））。

为此，后来灌装设备制造商也将隔离器的使用视为其设备开发的一部分，去解决密封问题。考虑到隔离器在灌装设备上的安装，出现了如今所见的典型不锈钢外壳，并配以带有手套的玻璃门。刚性结构逐步替代柔性隔离器形式。

看见安全防护和减少化学净化制剂的外泄是隔离器控制漏率的初衷，时至今日，现代隔离器与灌装设备的组合在密封方面已经可以控制在足够的泄漏率内，保证正压条件下很少的空气或净化剂的泄漏。

而泄露对无菌保护的影响，可以从隔离器与RABS的比较中进行探讨。

在隔离器发展的过程中，同时出现了限制性屏障系统RABS的概念，这是为了适应一些对隔离系统的成本要求，以及满足当时灌装机的尺寸和复杂性的适配要求。其形式是用刚性的塑料板或玻璃板围绕在灌装的核心区域，减少操作人对关键核心区域内的空气产生污染。根据RABS内不同的空气供给和处理形式的不同，RABS的模式也在进行演变和细分。

从发展过程看，不能说RABS是隔离器前身，也不应定义为所谓的“上一代”产品。二者最大的区别是，RABS不具备进行自身净化的能力，换句话说，其无菌初始条件很大程度上依赖所处的背景环境的静态条件。

而隔离器可以自己净化其“内心”，当隔离器进行过经验证的生物净化后，理论上隔离器状态应是所有暴露于化学净化剂的表面都不存在微生物，这也是为何封闭隔离器对非单向流存在一定“宽容”态度的原因。

Airflow may not be fully unidirectional in closed isolators where simple operations are conducted. However, any turbulent airflow should not increase risk of contamination of the exposed product.

EMA Annx 1

试想如果能够以类似于隔离器的方式对RABS进行生物净化，则二者的区别将会变动更加模糊化。

而对于需要持续通过鼠洞进出物料的开放式隔离器，在无菌保护的理念上，是与RABS非常相似的。如上面所说，从高效过滤器和洁净室概念出现以后，一直以来，无菌灌装工艺是在单向气流下进行的，这是此类工艺（A级条件）在“开放环境”下的唯一真正保护模式。

The design of open isolators should ensure grade A conditions with first air protection in the critical zone and unidirectional airflow that sweeps over and away from exposed products during processing.

EMA Annex1

因此任何破坏这种单向流的泄露理所应当地被认为是对无菌条件的挑战，对于正压隔离器和RABS。而对于负压隔离器，隔离器本身的泄露，也可能成污染的风险，特别是如果漏点出现在“错误”的地方。

撰稿人 | Shengyi 拾西

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发