注射用药品和生物制品中允许的过量体积和小瓶标识灌装量

2023-09-15

本文代表了美国食品和药品监督管理局（FDA或机构）目前对该主题的看法。它不为任何人确立任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。如果满足适用法规和法规的要求，您可以使用替代方法。要讨论替代方法，请联系标题页上列出的负责本指南的FDA工作人员。

1.介绍

本指南为制药行业提供了药物评估和研究中心 (CDER) 和生物制品评估和研究中心（ CBER ）目前关于注射药物和生物制品中允许的过量体积和标记的小瓶灌装量的想法。它取代了2014 年3月14日发布的同名草案 (79 FR 14517)。具体而言，该指南阐明了 FDA 监管要求和有关注射小瓶中允许的过量体积的建议，并描述了何时需要证明这些注射药品中提议的过量体积的合理性。本指南还讨论了注射药品适当灌装量的重要性，并建议标示适合药品的预期用途和剂量的每瓶灌装量。

本指南针对包装在西林瓶和安瓿瓶中的可注射药物产品（包括需要重新配制的产品）的可提取体积和标示的装量。它不涉及其他包装类型（例如，预灌封注射器包装系统和静脉输液袋）的注射剂或非注射剂，因为这些包装配置可能有独特的考虑。本指南中的建议适用于新药申请 (NDA)、简化新药申请(ANDA)、生物制品许可申请 (BLA)，以及对这些新包装申请的补充或其他变更或其他可能影响灌装量的变更。

一般而言，FDA 的指导文件并未确立具有法律强制执行力的责任。相反，指南描述了该机构当前对某个主题的想法，除非引用了特定的监管或法定要求，否则应仅将其视为建议。在机构指南中使用“应该”一词意味着建议或推荐某事，但不是必需的。

2.背景

注射剂滥用，包括不安全的处理和注射技术，这已致使药瓶污染和患者之间血源性疾病传播的风险增加。不适当的过量体积和标示灌装量，是两个可能导致消费者和医疗保健提供者处理和注射不安全的因素。FDA一直关注这些问题，并正在发布本指南以阐明其监管要求和建议。

3.概述

A.允许过量体积

美国药典 (USP) 通则 <1> 注射剂规定，注射剂产品的每个容器中灌装的体积略超过标签上标明的容量。多余的体积应足以允许提取和管理标记的体积。FDA 法规 21 CFR 201.51(g) 规定，对于用于注射的安瓿或小瓶中的药物，标签上的净含量声明被认为是表达了最小含量，并进一步要求超出规定量的变化必须符合 USP 中规定的过量体积。USP 通则 <1151> 药物剂型为一系列灌装体积中的流动和粘性液体提供过量体积建议，并指出建议的过量体积通常足以允许提取和管理标记的体积。允许的过量体积也可以称为“ 过量灌装 ”，但不应与“过量投料 ”混淆，后者在单独的指南中有所说明。通常，申请人不应在容器标示过量灌装量。

当注射剂瓶中的过量体积大于或小于USP推荐的量而没有适当的理由时，FDA会感到担忧。这种过量和不足可能导致用药错误，并可能导致滥用剩余药品或汇集回收小瓶内的液体以获得单次剂量。

B.标示灌装量

虽然注射剂需要灵活的给药剂量，但申请人应从注射剂瓶的可能使用方式的角度考虑，在产品开发期间确定适当的灌装量。例如，单剂量小瓶设计用于单个患者作为单次注射/输液。然而，即使经过适当标记，单剂量小瓶所含药物明显多于单剂量所需的药物，也可能导致剩余药物产品的滥用。同样，为单个患者剂量组合几个单剂量小瓶的需求，可能会导致用药错误和微生物污染。

根据 USP 通则 <1>，除非 USP 药品专论中另有规定，多剂量小瓶的最大容器容量的抽取总量最多不超过30mL。在多剂量小瓶中设置最大体积将最大限度地减少小瓶隔膜穿刺，这将降低损害小瓶完整性的风险和小瓶污染的可能性。

4.讨论和建议

关于允许的过量体积，用于注射的安瓿或小瓶药品的申请人必须遵循 21 CFR 201.51(g) 中的要求。该法规要求申请人遵守 USP 规定的过量灌装建议。

因此，对于用于注射的安瓿和小瓶中的药物，申请人必须遵守 USP 通则<1151> 中出现的容量过量建议。对于需要重新配制的药品，产品的设计应符合标签要求和可接受的过量灌装，并允许正确给药。应证明与USP 通则 <1151>中关于过量体积的建议的偏差是合理的。 FDA 建议通过获取可提取含量测试数据来提供证明，这些数据在USP 通则 <1> 中的包装、容器中注射量的测定或其他适当证明的方法中进行了描述。多种方法可用于样本收集，例如：

· 对于 BLA：使用适当的抽样和方法从代表商业流程的批次中进行批量放行测试和/或收集。

·对于 NDA 和 ANDA：代表商业过程的一个或多个批次，作为产品开发研究的一部分，使用适当的抽样和方法。

申请人应在申请的以下部分提供与拟议超量有关的数据：

· 药品中包含的过量体积应在通用技术文件 (CTD) 3.2.P.1节“药品的描述和组成”中进行描述。