A. 净容器装量
(1)液体制剂
a.ONDP、OLDP和OBP质量评估员将:
确保液体制剂的体积符合制剂的净容器装量(mL/小瓶)。这包括评估来自USP通则<697>测试的数据,以确保注射剂的每个容器都包含足够的过量容量,以允许提取和施用标示量的药物。
b.OPMA和OBP质量评估员将:
根据 USP 通则 <1151> 的建议,评估最小灌装量,以确保每瓶药品含有足够的过量体积,并通过抽提研究进行验证。
i.如果过量的体积不符合USP通则 <1151> 的要求,请确认已提交撤回研究的数据以及充分的理由,以确保满足容器的净装量。确认任何必要的理由和所进行研究的数据的文件包含在 eCTD 的相应部分:3.2.P.1药品的描述和组成以及 3.2.P.2.2.1配方开发。
ii.流动液体不需要提供任何粘度证据。如果未声明粘度,质量评估员可以假设药品是流动的,并遵循USP通则 <1151> 中关于流动液体的过量体积建议。
iii.如果使用 USP 通则 <1151> 粘性液体的过量体积,请确认申请人在 eCTD 的相应部分——3.2.P.2 药物开发——提供粘度测量结果。
(2)固体制剂
a.ONDP、OLP和OBP质量评估员将:
确保按照标签说明对药品进行重新配制/复溶后,总复溶体积符合 USP 通则 <697> 的规定。
b.OPMA 和 OBP 质量评估员将:
i.评估固体制剂的最小灌装量,以确保每瓶药物产品含有足够的过量固体,以便在按照标示的程序进行复溶/配制后取出和给药净容器装量。
ii.确认组成/重组后建议的过量体积的文件,包括任何必要的理由和来自所进行研究的数据,包含在 eCTD 的相应部分中:3.2.P.1药品的描述和组成,3.2.P.2.2.1 处方开发,3.2.P.2.3制造工艺开发,3.2.P.3.3 制造工艺和工艺控制的描述,3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制,以及3.2.R 区域信息-执行的批记录。
B.含量或蛋白质浓度
(1)液体制剂
a.ONDP、OLDP和OBP质量评估员将:
确保装入小瓶中的药品符合标签上的浓度 (mg/mL),由含量或蛋白质浓度确定。
b. OPMA 和/或 OBP 质量评估员将:
确保在灌装之前,配制散装溶液的浓度旨在提供100%的标示浓度(通过含量或蛋白质浓度确定的每毫升毫克数)。
(2) 固体制剂
a.ONDP、OLDP和OBP质量评估员将:
确保在复溶/配制后,以最小灌装重量/体积灌装到小瓶中的药品,代表标示的浓度(例如,mg/mL)。
b. OPMA 和/或 OBP 质量评估员将:
评估最大散装溶液浓度和最大灌装重量/体积,以确保复溶/配制后的最终药物浓度不会超过含量或蛋白质浓度限制。
C. 每瓶总装量
需要重构/复溶的液体制剂和固体制剂
a.ONDP、OLP 和 OBP 质量评估员将:
确保以总装量标准的下限和上限考虑过量,以分别提供净容器装量并限制可用作部分剂量或第二次剂量的剩余药品。 可以使用以下公式计算下限和上限:
液体制剂
• 容器净装量 + USP <1151> 要求的过量体积 (mL) = 总装量测试验收标准的下限
• 最大灌装量(mL) = 总装量测试验收标准的上限
固体制剂
• 复溶/配制后的标示浓度(mg/mL)×复溶/配制后的总体积=总装量测试验收标准的下限。
• 复溶/配制后的标示浓度(mg/mL)×含量或蛋白质标准的上限(例如,110%)×复溶/配制后的总体积 = 总装量测试的可接受标准的上限。
b. OPMA 和/或 OBP 质量评估员将:
i.确保最小灌装体积/含量不应低于每瓶总装量的验收标准下限。
ii.确保最大灌装体积/含量不应超过每瓶总装量的验收标准上限。
iii.如果最大灌装量/含量被认为过多,请与申请人沟通以减轻风险(如适用)。
c.ONDP、OLP 和 OBP 质量评估员将:
i.确保液体制剂的单剂量小瓶总装量的接受标准上限不应过大,这将允许第二次给药或鼓励合并一个或多个小瓶以生产第二次剂量。
ii.确保用于固体制剂的单剂量小瓶的重构药品的总体积不应过大,这将允许第二次剂量或将鼓励合并一个或多个小瓶以产生第二次剂量。
iii.确保用于液体制剂的多剂量小瓶的最大灌装体积或固体制剂的复溶/配制后的最大灌装量不应过大。
D. 单位剂量的均匀性
需要复溶/配制的液体制剂和固体制剂
ONDP、OLP 和 OBP 质量评估员将:
a.确认以混悬剂、乳剂或注射剂形式提供的液体制剂,在灌装操作期间可能发生分离的情况,符合 USP 通则 <905> 的规定。
b.确认固体制剂符合 USP 通则 <905>。
E. 与申请人和 IND 发起人的沟通
ONDP、OBP 和 OLDP 质量评估员将尽快将以下内容传达给 NDA、ANDA 和 BLA 申请人,以及旨在作为 NDA 或 351(a) BLA 尽早提交的产品的 IND 发起人,但不得晚于临床2期;如果适用,对于打算在比较临床研究开始之前作为 351(k) BLA 提交的产品的IND发起人:
a.期望净容器装量:
i.对于以液体形式灌装的可注射药品,符合 USP 通则 <697> 规定的可输送体积。
ii.对于复溶/配制后的固体制剂,要符合 USP 通则 <697> 规定的可输送体积,并在药品的最小灌装量(体积或重量)下满足标示浓度。
iii.对于液体制剂或其适用的补充申请,要满足 USP 通则 <1151> 的建议。
b.建议关于中间体含量或蛋白质浓度的过程中测试。
c.对于以悬浮乳剂或注射剂形式供应的液体药品,在灌装操作期间可能发生分离,应符合 USP 通则 <905> 规定的剂量单位的均匀性。
d.对于固体制剂,符合 USP 通则 <905> 中单位剂量均匀性。
e.附件 2 表 3 中列出的测试应在药品标准范围内。
撰稿人 | 药物制剂科学之家
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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作者:崔芳菲
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