当AI/ML制药的风吹到了全球各大药监部门……

2023-08-01

人工智能（AI）和机器学习（ML）技术在药物产品生命周期中的应用引起了全世界医药领域的监管机构的关注，多个监管机构和组织也对此做出的积极响应，本文汇总了不同国家的应对措施及2016年至2021年向FDA递交资料中利用AI/ML工具的申请情况分析。

EMA

2023年7月，EMA对使用AI/ML技术的潜在风险、模型可能缺乏透明度以及数据驱动的方法意味着它们可能存在偏见等问题发布了一份草案，“关于在药物产品生命周期中使用人工智能（AI）的思考性文件”，这份文件将接受意见征询，截止日期为2023年12月31日。EMA希望通过草案思考性文件与开发者、学者和其他监管机构展开对话。

这份思考性文件是欧洲药品监管网络（European Medicines Regulatory Network）由BDSG、EMA的人用药品委员会（CHMP）和兽用药品委员会（CVMP）联合发布。草案思考性文件的目的是确定使用AI/ML的范围，包括在药物产品生命周期中使用AI/ML，但也扩展到使用带有AI/ML技术的医疗设备。

EMA强调一个“关键原则”，即上市许可申请人（“申请人”）和上市许可持有人（“MAH”）将负责确保他们使用的AI/ML“适合其目的，并符合伦理、技术、科学和监管标准。

总之，草案思考性文件要求申请人对AI和ML工具的开发、部署和性能监测采取“基于风险的方法”。风险程度将由多个因素确定，包括AI技术本身、使用背景、AI/ML技术的影响程度以及药物产品生命周期的阶段。

草案文件考虑了在产品生命周期的不同阶段使用AI/ML，并确定了在每个阶段应用AI/ML的原则和风险指示。

药物发现阶段：从监管角度来看在药物发现中使用AI/ML风险较低。
临床前：AI/ML工具可以替代、减少或者改进动物实验，但应遵循良好实验室实践（GLP），申请人应将GLP原则应用于计算机化系统和GLP数据完整性，且标准操作程序（SOPs）应涵盖AI/ML。
临床试验中：AI/ML工具可以根据某些疾病特征或其他临床参数助力患者的筛选。如果为临床试验生成模型，则这些模型很可能被视为临床试验数据或试验方案文件的一部分，并且在上市许可或临床试验申请时，这些模型必须提供给监管机构进行评估。
上市申请阶段：AI/ML还可以支持提交给监管机构的数据记录和分析。
在上市授权阶段：AI应用包括药品信息中包含的数据的起草、编制、翻译或审查工具。AI/ML可能用于起草、整合、翻译或审核信息文件。鉴于生成式语言模型可能产生幻象（可能是合理但错误的输出），EMA推荐仅在“人工密切监督”下使用此类技术。
在批准后阶段：这些工具可以有效地支持药物警戒活动，包括不良事件报告管理和信号检测。MAH必须“验证、监测和记录模型性能，并将AI/ML操作纳入药物警戒系统，以减轻与所使用的所有算法和模型相关的风险。”
精准医学：EMA认为在个体化治疗中使用AI/ML（例如，患者选择、剂量、产品变体的全新设计）在药物监管角度来看具有高风险。
制造：预计将来药物制造中使用AI/ML的情况将增加，EMA指出这必须符合相关的质量管理原则。

这些应用提高效率的同时也附加了一些挑战，例如对算法的理解，特别是其设计和可能的偏见，以及技术故障的风险以及这些故障对医药研发和健康领域中的广泛影响。

文件强调，以人为中心的方法应指导所有AI和ML的开发和部署。在药品生命周期中使用AI应始终遵守现有的法律要求，考虑伦理问题，并确保对基本权利的尊重。

如果在药品的开发、评估或监测过程中使用了AI/ML系统，并预期对药品的效益风险平衡产生影响，EMA建议开发者寻求早期的监管支持，例如通过创新开发方法（用于人用药品）的资格认定或科学咨询。

FDA

2019年4月2日，FDA发布了一份名为“关于修改基于AI/ML的医疗软件（SaMD）的监管框架”的讨论文件（后续简称“AI框架”）。AI框架是该机构首个描述使用AI/ML的医疗设备潜在监管方法的政策文件。AI框架并没有建立新的要求或官方政策，而是由FDA发布以在起草指南之前寻求早期意见。FDA承认这种方法“可能需要额外的法定授权才能完全实施”。

2023年5月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了有关AI/ML在药物和生物制品方面的使用的讨论文件（如上图所示），这次重点是关于AI/ML在药物和生物制品开发过程中的应用。该文件由药物评价研究中心（CDER）、生物制品评价研究中心（CBER）和医疗器械和放射卫生中心（CDRH）发布。

FDA在此文件和发布的相关新闻资讯中承认了AI/ML在药物开发中的重要性，引用了仅在2021年就提交了包括AI/ML组成部分的100多个药物和生物制品申请，以及AI/ML在药物开发中的应用领域，包括临床试验设计、数字健康技术（DHTs）的使用和实际数据（RWD）分析。此文件未提及使用AI/ML支持药品研发的具体方法，而是寻求利益相关者的反馈，以帮助指导未来的监管活动。对于此文件的反馈意见必须在2023年8月9日前提交给FDA。

文中FDA强调了AI/ML在药物开发过程中已在或潜在的使用方式，包括：

药物发现：早期药物发现是申请人在利用AI/ML方面具有重要兴趣的领域之一。特别是在药物鉴别、选择和优先排序过程中的应用方式，以及在化合物筛选和设计过程中的应用方式。
非临床研究：FDA讨论了如何利用AI/ML来支持非临床研究。例如，循环神经网络作为一种机器学习算法，可以辅助分析传统的药代动力学/药效学模型中高度复杂的数据。
临床研究：AI/ML在简化和推进临床研究方面是“最重要的应用之一”。例如，AI/ML具有分析大量数据的能力，以及在非传统试验设计和效率方面的潜力，例如分散式临床试验。FDA特别指出了AI/ML在临床研究进行过程中的许多领域的应用，包括受试者招募、剂量/剂量方案优化、依从性、保留和试验点选择。
收集、管理和分析临床试验数据和临床终点评估：FDA讨论了AI/ML在收集、管理和分析临床试验数据方面的应用方式，包括临床试验中DHTs结合 AI/ML的潜在应用，AI/ML在数据整合和数据质量评估方面的应用，以及AI/ML在分析复杂实际数据或构建患者数字模型以分析患者在对照组和实验组中的治疗进展情况方面的应用。
上市后安全监测：例如案例处理（例如从来源文档中检测信息，帮助确定个体病例安全报告（ICSR）中的不良事件），案例评估（例如评估药物与不良事件之间可能的因果关系），以及案例提交（例如自动化报告规则，用于提交ICSR）。
先进的药物生产：在此文件中，FDA详细阐述了基于AI/ML工具在药物生产中已经应用或有潜在的方式，包括增强过程控制、提高设备可靠性、监测制造过程不处于受控状态的早期警告、检测重复的问题和防止批次损失。FDA特别提到了AI/ML与其他先进制造技术（如过程分析技术（PAT）和连续生产）结合的潜力，以增强和现代化药物生产，并缓解供应链和短缺问题。

FDA确定了四个具体领域，在整个产品生产生命周期中可以应用AI/ML：

优化工艺设计（例如在工艺设计优化中使用数字模型）
实施先进过程控制
智能监测和维护
趋势分析活动（例如偏差、根本原因纠正和预防措施的趋势分析）

因此，FDA指出关注“制定针对AI可信性的标准，这些标准解决了特定领域中的可解释性、可靠性、隐私、安全、安全性和减少偏见等特征。”为了解决这些问题，FDA打算制定适用于AI/ML通用应用的一些总体标准和实践。

关于数据的质量、可靠性和代表性，FDA承认确保数据质量、可靠性以及数据合理使用（即与特定预期用途和人群相关）至关重要，并强调与数据相关的问题，如数据偏见、数据完整性和准确性、隐私和安全、记录跟踪、相关性、可复制性、可重现性和代表性。

最后，关于模型的开发、性能、监控和验证，FDA强调随时间评估AI/ML模型以考虑模型风险和可信度的重要性。FDA征求利益相关者对监测和开发AI/ML模型所使用的工具、流程、方法和最佳实践的反馈意见。

ICMRA

2021年8月，来自世界各地药品监管机构领导人的非正式组织国际药品监管机构联盟（ICMRA）发布了一份关于利用AI开发药物的报告，提出了一系列关于监管机构和利益相关者如何应对AI所带来的挑战的建议。ICMRA指出，应用AI于药物开发有许多机会，但AI也给现有的监管框架带来了一些挑战。AI报告详细讨论了这些机会和挑战，并提供了ICMRA及其成员机构（意大利药品管理局(AIFA)、丹麦药品管理局(DKMA)、EMA、FDA、加拿大卫生部(HC)、爱尔兰保健品监管局(HPRA)、瑞士药品管理局和世界卫生组织(WHO)）一套实施建议。

MHRA

2021年10月27日，FDA、HC和MHRA联合发布了10项指导原则，以指导使用AI/ML的医疗设备的良好机器学习实践（GMLP）的发展。

2022年10月17日，MHRA发布了其“软件和人工智能作为医疗器械变革计划 - 路线图”的指南。该指南是基于英国政府对未来医疗器械监管的咨询回应，并延续了2021年发布的“软件和人工智能作为医疗器械变革计划”。

2023年3月，英国财政大臣Jeremy Hunt发布了他的春季预算。他认为生命科学和数字技术为“高增长领域”。预算中概述了政府简化药品和技术审批，以及改变数字技术和人工AI监管和支持的计划。MHRA为了实现最快最简的审批流程，第一，将快速审批甚至自动批准其信任的监管机构批准的药品和技术。第二，从2024年开始，MHRA还将为最具影响力的新药物和技术实施“快速批准流程”，例如“癌症疫苗和用于心理健康的AI治疗”。英国政府宣布，在未来两年内为MHRA提供1000万英镑的额外资金以实现上述目标。

CESI

到2030年中国希望成为全球AI领域的领导者。为此，2018年1月24日，中国电子标准化研究院CESI发布了AI标准化白皮书，总结了当前AI技术的发展情况、其他国家的标准化进程、中国的AI标准化框架以及中国未来发展AI能力的计划。

由CESI牵头制定的一些国家AI标准已出台，例如语音识别互联网服务编程接口规范。更多标准正在开发中或计划在不久的将来开发。这些标准涵盖了测试和评估、人工智能平台、边缘智能计算和芯片、机器学习、计算机视觉、人机交互、增强现实、虚拟现实、机器人技术、智能家居、智能医疗和人工智能安全等领域。

与此同时，其他政府智库也在推进AI产业标准的制定。由中国监管机构建立的拥有约200个成员的人工智能产业联盟（AIIA）正寻求制定关于AI产品和服务的评估和认证行业系统的产业标准。

2016年至2021期间AI/ML辅助药品研发汇总

在2022年3月16日，Qi Liu等对FDA在2016年至2021年期间收到的药物和生物制品的申请进行了分析，发现AI/ML辅助药品研发的提交数量正在增加，同时AI/ML的应用场景也逐渐扩大，例如指导药物发现/再利用，优化临床试验设计参数，剂量优化，提高药物方案的依从性，终点/生物标志物评估和上市后监测。

图a展示了使用AI/ML工具的申请数量在过去几年中迅速增加。2016年和2017年，每年只有一个这样的申请。从2017年到2020年，此类申请数量每年增加了大约两到三倍。在2021年，申请数量激增至132个。

图b总结了这些申请按开发周期的阶段分布情况。在这些申请中，大多数AI/ML工具应用在临床研发阶段，但它们也在药物发现、临床前药物研究和上市后阶段有用武之地。

图c展示了此类申请按治疗领域的分布情况。从2016年到2021年，肿瘤学、精神病学、胃肠病学和神经学是与AI/ML相关的提交最多的领域。

参考文献

[1]Liu, Q., Huang, R., Hsieh, J., Zhu, H., Tiwari, M., Liu, G., Jean, D., ElZarrad, M.K., Fakhouri, T., Berman, S., Dunn, B., Diamond, M.C. and Huang, S.-M. (2023), Landscape Analysis of the Application of Artificial Intelligence and Machine Learning in Regulatory Submissions for Drug Development From 2016 to 2021. Clin Pharmacol Ther, 113: 771-774.

[2] EMA：Reflection paper on the use of Artificial Intelligence (AI) in 6 the medicinal product lifecycle

[3]FDA：Artificial Intelligence in Drug Manufacturing

[4]FDA：Artificial Intelligence and Machine Learning (AI/ML) Software as a Medical Device

[5]FDA：Using Artificial Intelligence and Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products.

[6]FDA：Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on steps toward a new, tailored review framework for artificial intelligence-based medical devices

撰稿人 | 松鼠小壳

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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