浅聊西林瓶灌装充氮保护

2023-07-31

在制药行业中，原料药、非活性成分和其他可能对氧气敏感的化学品等原材料需要保持在惰性气氛中，以防止暴露在氧气中以及随后因氧化而变质。氮气几乎具有类似惰性气体的性质，氮气很难容易与其他元素反应，并且 “资源”丰富，毕竟大气中的空气由78%的氮气和21%的氧气组成。因此在生产过程中，使用氮气代替包材或容器空隙空间中的空气，增加药品的稳定性/保质期。

常见充氮形式

抛开对生产环境充氮（隔离器内）和产品存储环境充氮（罐体内氮气备压）的方法，对于现在西林瓶无菌灌装设备，常见的充氮形式有针头充氮和氮气覆盖隧道（或风帘）。根据不同厂商的设计标准，充氮步骤可被设计为:

西林瓶进入灌装工位前，充氮装置向瓶内充注氮气，然后进行无菌灌装，即灌装前充氮；
也有配合特殊灌装针设计，边灌装边进行充氮；
设计在灌装完成后，对西林瓶内未被灌装的残留顶部空间（顶空）进行氮气吹扫，然后进行压塞，保证氮气被密封在容器内，这种过程是灌装后充氮。

充氮效果 会被一些取因素影响，比如:

产品灌装容器（比如西林瓶）的体积
灌装的液体（或粉末产品）的体积
灌装生产速度
无菌氮气的流动压力
在规定的流动压力或流速下，在西林瓶内或灌装后顶部残留空间置换氧气的氮气体积数。

通常对残氧量的要求在2%~4%，但显然，这里抛开产品溶氧因素不谈，实现同样比例的氧残留量，对于顶空体积越小的产品，实现难度越大。对此为了提高充氮效果，还应关注一些容易被忽视的“死区”，比如水针胶塞所携带的空气，如果不对其处理，胶塞“凹槽”内的空气会在压塞过程中带入到西林瓶内，有可能影响最终要求的氧残留量。

无菌保证考量

由于灌装机的充氮装置在无菌核心工艺区，引入额外与产品直接接触的“介质”，存在潜在的污染风险，因此氮气本身的除菌和污染控制手段需要被关注。同时充氮部件视为产品间接接触部件也应进行相应有效的灭菌，而对于充氮部件在隔离器内是否可以进行VHP“灭菌”处理，在之前也有阐述。

此外，无菌工艺模拟（培养基灌装）用于模拟整个无菌生产过程，以评估过程的无菌置信度。过程模拟研究包括配方（配制）、过滤和用合适的培养基进行灌装。以确保商业批次的常规工艺重复可靠地生产出所需质量的成品

记得就在几天前，从一些公众号上还看到，中心飞检对某企业开出的偏差 “液体无菌灌封前后采用充氮工艺（消除氧气对产品的影响），培养基模拟灌装试验采用胰酪大豆胨液体培养基进行无菌确认，未对是否采用厌氧菌培养基模拟灌装试验进行评估。”

对于配有充氮装置的灌装机，甚至在隔离器环境内充氮的设计，在做培养基模拟灌装时，需要注意评估充氮所带来的厌氧环境对无菌操作的影响，评估是否需要采用厌氧培养基，如硫乙醇酸盐液体培养基（FTM）或其他适宜的培养基。如果在厌氧的无菌工艺环境监控中反复发现厌氧微生物或在产品无菌检查中发现厌氧微生物时，更需评估增加厌氧培养基的必要性。

撰稿人 | Shengyi

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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