生物制品药学变更时的注意点-心得体会

向日葵 2023-07-07

在生物制品的全生命周期中，会遇到一些难以避免的问题，例如：物料供应商供货不稳定、原材料短缺、生产规模无法满足后续临床的供样、产品稳定性不足、生产场地的变化、生产成本过高等。在这种情况下，申办者可能就需要进行不同程度的药学变更了。

1 、变更的基本原则：

1.1 尽早拟定变更计划。

在未来可预见的情况下，应尽早进行变更，免得被突发性、非预期的变更打得措手不及。变更得越晚，所面临的风险性越大，且承受的成本也会越高。

1.2 不是每一个变更都可以变。

所有变更都需要在一个可控的范围进行；即使是重大变更，变更前后也应具有一定的可比性（过差或过好都不行）。

2 、变更的类型：

在我们提出变更计划时，就需要对变更进行分类了；这有利于我们更好地参照相应的法规要求进行试验设计，同时也利于我们进行初步的风险评估工作。

2.1 、原材料的变更。

该类型的变更主要有以下几种情况：①供货问题导致的供应商变更。②出于成本的考虑，更换为国产物料。③出于安全性考虑更换为更安全的原材料（非动物源材料、药用级别的材料）。④由于技术更新替换新材料。

如果是第③情况的变更，风险性较低，接受程度较高。其他情况的变更，需要考虑：变更的物料是否为主要原材料，变更后原材料的质量标准有没有发生变化、其关键成份是否一致。

2.2 、生产设备的变更。

该类型的变更主要有以下几种情况：①随着技术更新迭代，由原来的开放式变更为密闭式，由手工模式变更为自动化设备，或者替代新一代仪器设备等。②出于成本或者供货的原因，更换成其他的供应商。

生产设备的变更，需要关注变更前后生产设备的性能、工作参数、生产能力、工作原理等与生产工艺的适用性；关注变更后的设备会不会让工艺参数超出已验证的范围。

2.3 、生产场地的变更。

如果生产场地的变更是镜像变更，则变更的风险等级较低。若生产场地的变更为重大变更且还涉及到生产设备、工艺、批量放大等的关联变更；还需要额外补充动物试验、临床试验的数据以提供可比性的证明。

关于该类型的变更可以参考《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）-2017年》。

2.4 、生产规模的变更。

在探索性临床试验时，我们的产品达到中试生产要求即可；但如果我们希望产品上市，那么就需要做好可以满足确证性临床、上市后生产规模的计划了。生产规模的变更往往与设备（手工变更为自动化）、工艺调整等同步进行变更研究。

2.5 、质量标准的变更。

随着临床试验的推进，我们将获取更多的临床数据。在这些临床数据及同类型产品更多的研究基础下，我们对产品的关键质量属性也会有更深刻的认识，这个时候，往往就需要我们对质量标准进行变更；并在众多质量研究项目中，努力找到那个可以体现临床表现的检测项目。

当工艺、原材料发生变更时，列入质量标准的检测项目可能就需要增加了（例如相关的残留量检测）。其次，由于生物制品的质量标准较宽，在积累多批次数据后可以缩紧标准限度范围。但是，如果要删除原本列入质量标准中的检测项目或者扩大标准限度，则需要提供充足的支持性论据。

原则上，注册标准不得低于药典要求且不得低于已上市同类产品要求。

2.6 、其他变更。

除了以上的变更类型外，还会涉及到：检测方法的变更（替换检测试剂盒，替换重要检测试剂的供应商，优化检测方法）、生产工艺的变更（优化生产步骤，生产工艺参数等）、制剂的包装材料的变更、制剂规格（浓度、体积）、制剂辅料的变更等等。

大家可以参考《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》。

3 、变更的流程

3.1 、提出变更的需求，说明理由。

根据研究者自己的经验，以及对未来的规划，提出需要变更的项目，明确是单项变更还是多项变更。

3.2 、对变更进行初步评估。

根据变更的内容以及对变更后的风险性评估，将其划分为重大、中等、微小。若涉及多个微小变更同时进行，则风险性会加大，可能需要升级为中等变更；若涉及重大、中等、微小同时进行，则以最高等级进行。

3.3 、设计药学研究方案。

由于生物制品具有很多不确定性，变更的同时又会存在多种关联变更的可能；所以，药学研究方案需要在具体问题具体分析的原则上进行设计。一般，需要考虑3方面的对比研究：①关键工艺参数范围的一致性。②质量可比性（关键质量属性）。③稳定性研究（一些微小变更或者不会对稳定性造成影响的变更也可以不进行。）。若稳定性研究后发现变更后稳定性结果不一致，可以根据真实情况对变更后的有效期进行调整；变更前后的稳定性结果可以不一致，但一定要重新制定变更后的有效期。

3.4 、变更后的非临床和/或临床研究

在ICH Q5E（2005）：生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性中“

生产工艺变更时，生产商一般通过产品有关质量特性的评估来证明该改进没有对药品的安全性和有效性产生不良影响。。。虽然变更前后的产品看起来高度相似，但在质量属性比较中已经鉴定到差异且无法排除对产品安全性和有效性可能的不利影响。在这种情况下，仅通过有关质量属性的拓展数据分析可能无法帮助确定生产工艺改变前后的产品是否具有可比性。生产商应考虑进行非临床和/或临床研究。”

在《生物制品上市后变更指导原则》中“某些对生物制品可能产生重大影响的变更，如新主种子批重大变更、特殊制剂的关键辅料变更等，应考虑开展非临床和/或临床桥接研究”。

需要注意的是，并非所有的重大变更都需要开展非临床桥接研究；我们还是要根据具体问题具体分析的原则进行规划。

3.5 、与药品监管部门进行沟通交流

在临床试验期间，若申办者自我评估后，认为变更并不对产品的安全性具有潜在影响，那么可以直接实施，但风险自担；以年度报告的形式将相关资料在下一个年度提交给国家药品监管审评机构。若申办者自我评估后，觉得该变更可能会增加受试者安全性风险，那么就需要及时提交补充申请给药审中心；若在规定时间内（60日）未收到否定或质疑意见的话，申办者可以按照变更后的药学研究内容继续开展临床试验。

生物制品上市后，可以根据《生物制品上市后变更指导原则》、《药品上市后变更管理办法（试行）》与相应药品监管部门及技术单位进行沟通。

总结：

生物制品的变更往往难在：生物制品本身比较复杂，没有统一的质量标准，前期的质量标准设置太过宽泛不具有可比性，这就需要我们不仅要考察变更后的质量结果是否符合质量标准，还需要对以往的多批次数据进行对比分析设置出合理的可比性验证标准。另外，由于生物制品在体内作用的途径较复杂，这就导致在前期研究中我们可能并不能建立出与临床试验结果相关的药学指标；我们研究的药学可比性可能无法代表临床可比性。总之，我们需要对变更进行全面的评估，尽早进行变更，对变更研究应尽量充分；即使在变更批准后，我们也需要对变更后的研究数据不断回顾、再评估。最后，祝愿大家变更顺利。

撰稿人 | 向日葵

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

生物制品药学变更时的注意点-心得体会

评论

热点文章